Rev Chil Nutr Vol. 31, No.2, август 2004
АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ПУНКТИ
ИЗМЕНЕНИЯ НА ФРУКТОЗНИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ
ДЕФЕКТИ НА ФРУКТОЗЕН МЕТАБОЛИЗЪМ
Verónica Cornejo E. Erna Raimann B.
Отдел по генетика и метаболитни заболявания, Институт по хранене и хранителни технологии (INTA), Университет в Чили.
Нарушенията на метаболизма на фруктозата се предизвикват от следните 3 ензимни дефекта. 1. - Недостигът на фруктокиназа не предизвиква никакъв симптом и лечението не е показано. 2. - Дефицитът на алдолаза В води до наследствена непоносимост към фруктоза. Този дефект инхибира трансформацията на фруктоза-1-фосфат във фруктоза 1,6 дифосфат. Симптомите се появяват при въвеждане на захар в диетата, като се появяват гадене, повръщане, бледност, изпотяване, треперене, летаргия, конвулсии, хипогликемия, чернодробна недостатъчност, жълтеница, оток и асцит. Лечението се състои в елиминиране на фруктоза, захароза, сорбитол в диетата. В повечето случаи ранното лечение има отличен резултат, повръщането изчезва и бъбречната функция се нормализира. 3. - Дефицитът на фруктоза 1-6-бифосфатаза уврежда образуването на глюкоза от всички неоглюкогенни прекурсори, включително лактат, глицерол, аланин и хранителна фруктоза. Често се наблюдават тежка лактатна ацидоза, хипогликемия, диспнея, тахикардия, апнеични магии, раздразнителност, летаргия, кома, конвулсии. Лечението се състои в предотвратяване на хипогликемия и неоглюкогенеза, избягване на продължително гладуване с често хранене.
Ключови думи: фруктоземия, хипогликемия, фруктоза.
Ключови думи: фруктоземия, хипогликемия, фруктоза.
ВЪВЕДЕНИЕ
1. Фруктозурия
Фруктокиназният ензимен дефицит (Фигура 1) забавя трансформацията на фруктоза във фруктозо-6-фосфат, осъществявана от ензима хексокиназа в мускулите и мастната тъкан, която не предизвиква никакви симптоми и се открива само чрез търсене на редуциращи вещества в урината. Установени са две мутации, които променят фосфофруктокиназата: G40R и A43T (1). Не изисква диетично лечение и прогнозата е отлична.
2. Наследствена непоносимост към фруктоза
Пациентите с това заболяване са нормални, докато кърмят. След като се въведат захарни формули, захарни лекарства или плодове, се появяват гадене, повръщане, бледност, изпотяване, треперене, летаргия и дори гърчове, причинени от хипогликемия. Ако не се подозира фруктоза и не се преустанови, пациентите спират да растат, появява се хепатомегалия с повишен билирубин и трансаминази, жълтеница, кървене, оток и асцит. Ако се поддържа консумация на фруктоза, те ще представят чернодробна недостатъчност и нарушена бъбречна проксимална тубулна функция с протеинурия и хипераминоацидурия. Забелязано е, че бебетата спонтанно не понасят храни със захар и майките го изключват от диетата. При по-големите деца може да се появи отвращение към фруктозната храна, въпреки че това може да се тълкува като психотични черти.
Диагнозата се подозира чрез намиране на фруктоза в урината и се потвърждава чрез измерване на ензимната активност в черния дроб. В Европа диагнозата се поставя чрез молекулярно изследване, тъй като те имат по-разпространени мутации и по този начин се избягва чернодробна биопсия.
Не се препоръчва интравенозен тест за толерантност към фруктоза, тъй като той води до тежка хипогликемия (3,4).
Лечението се състои в премахване от диетата на всички източници на фруктоза като: захароза (глюкоза и фруктоза), фруктоза, сорбитол. Храните с рафиноза, инулин и стахиоза съдържат фруктоза, която може да се метаболизира от човешкото тяло. Медът съдържа между 20% -40% фруктоза, плодове 20-40% и зеленчуци 1-2% (таблица 1). Много продукти за диабетици съдържат фруктоза и/или сорбитол, които са изключени от диетата при тези пациенти (5). Продукт на елиминирането на плодове и голям брой зеленчуци, диетата е с недостиг на витамин С и фолиева киселина, което налага нейното допълване. Обикновената захар има молекула на фруктоза, поради което всяка храна, която я съдържа, се изключва, като се замества с глюкоза, малтоза, декстрин и/или нишесте, което дава възможност да се покрият нуждите от калории и да се избегне прекомерната консумация на мазнини. Важно е да се спомене, че фруктозата и сорбитолът се използват като помощни вещества в различни лекарства, главно в сиропи.За това е направен списък с лекарства, които не съдържат тези въглехидрати (Таблица 2); за употреба от пациенти и техните семейства.
В повечето случаи ранното лечение има отлични резултати. След като започне лечението без фруктоза, повръщането изчезва; за 3 дни бъбречната дисфункция се нормализира и общото състояние се подобрява. Когато има остро чернодробно или бъбречно увреждане, протеините се ограничават и приемът им се нормализира, когато интралобуларната фиброза изчезне и има намаляване на перипорталната фиброза. Вакуолизацията на мазнините в чернодробните клетки обаче продължава, което налага често да се наблюдава чернодробната функция. Стеатозата и хепатомегалията изчезват след 5 до 10 години с диета без фруктоза (6).
Препоръките за протеини, калории, витамини и минерали се предписват в зависимост от пола и възрастта. Диетата без фруктоза е за цял живот и трябва да бъде строга, тъй като е доказано, че приемът на фруктоза от 130 до 160 mg/kg/ден, води до забавяне на растежа и промяна на метаболизма на пикочната киселина, без да причинява гадене, повръщане или чернодробна дисфункция . Други автори посочват, че когато се консумират повече от 1,5 грама фруктоза на ден, клиничните симптоми се появяват отново. По време на проследяването се допускат трансгресии от 10 до 20 mg/kg/ден на фруктоза, стига детето да поддържа нарастване на теглото, а лабораторните изследвания, бъбречната и чернодробната функция остават нормални (7-9).
3. Недостиг на фруктоза 1-6-дифосфатаза
Недостигът на фруктоза 1-6-дифосфатаза (Фигура 1) предотвратява образуването на глюкоза от всички неогликогенни субстрати, лактат, глицерол, аланин и също фруктоза в храната. Поддържането на нормогликемия зависи само от приема на глюкоза, галактоза и разграждането на гликогена. Тези пациенти понасят по-голямо количество фруктоза от тези с непоносимост към фруктоза, тъй като в този случай фруктозата може да се превърне в лактат и следователно има по-малко количество фруктоза-1-фосфат. Генът е клониран върху хромозома 9q22.2-q22.3 (10).
При половината от пациентите се проявява от първите часове с тежка лактатна ацидоза и хипогликемия. Настъпват хипервентилация, диспнея, тахикардия, апнея заедно с раздразнителност или сънливост, летаргия и могат да доведат до кома и гърчове. Често се срещат мускулна слабост и хепатомегалия. Тези промени могат да настъпят след поглъщане на фруктоза или захароза. Останалите 50% от случаите може да не представляват кризи в месеци или години и когато се появят, те са свързани с инфекциозни състояния. Важно е да се отбележи, че хипогликемията сама по себе си може да доведе до умствена изостаналост. Въпреки че първите епизоди могат да бъдат фатални, повечето от преживелите кризи имат нормален растеж и интелектуално развитие.
Диагнозата се подозира при откриване на хипогликемия, хиперлактатемия, метаболитна ацидоза с рН по-ниско от 7,0, придружено от повишаване на: пируват, аланин, кетонни тела, пикочна киселина и липиди. Съотношението млечна/пировидна област обикновено се увеличава (до 30). Напоследък се наблюдава, че някои от тези пациенти не реагират на хипогликемия чрез увеличаване на синтеза на кетонни тела, което може да бъде причинено от натрупването на пируват, което води до синтеза на оксалоацетат и ацетил-КоА, предизвиквайки по-голям синтез на малонил - CoA. Това увеличение на малонил-КоА инхибира ензима карнитин-палмитоил трансфераза 1, предотвратявайки навлизането на мастни киселини в митохондриите и намалявайки кетогенезата. Той също така произвежда натрупване на мастни киселини в черния дроб, като чернодробната биопсия показва лека фиброза и мастна инфилтрация. Претоварването с фруктоза води до хипогликемия, но са необходими по-високи дози, отколкото при дефицит на алдолаза В.
Диагностичното потвърждение се извършва чрез измерване на активността на ензима в черния дроб, червата и бъбреците. Не е полезно да се измерва ензимната активност в култура на фибробласти или в околоплодни клетки или хорионни ворсинки (11).
Метаболитната блокада променя пътя на образуване на глюкоза през неогликогенезата, включително глицерол, лактат и аланин. При новородено или индивид след продължителен пост нуждата от енергия се увеличава и когато се блокира неогликогенезата, възниква хипогликемия, която обикновено се придружава от хиперлактатемия, повишена пировиноградна киселина и кетонни тела. Основната цел на лечението е да се предотврати хипогликемия и да се избегне неогликогенеза, като се осигури фракционна диета, с висок прием на съставни въглехидрати (пълнозърнести храни, зеленчуци, позволени ал денте) и особено сурово нишесте (1,5 до 2,5 g/kg/ден).
Хипогликемията при новородени се лекува с непрекъсната инфузия на глюкоза (10-12 mg/kg/min). Ацидозата може да бъде дълбока и устойчива на стандартни количества натриев бикарбонат; при новородени са използвани до 200 mEq натрий/24 часа. Ако лактатната ацидоза продължава, това означава, че глюконеогенезата не е блокирана, което налага да се увеличи доставката на глюкоза (10-15% разтвор на декстроза). Поради тази причина може да се наложи да се използва инсулин (0,02 - 0,1 единици инсулин/kg/час), тъй като този хормон насърчава синтеза на протеини и мастни киселини от пируват.
Дългосрочното лечение се състои в поддържане на плазмени и серумни концентрации на глюкоза между 70 и 120 mg/dL 3,9 до 6,7 mmol/L, след прандиал, избягване на продължително гладуване за повече от 5 до 7 часа (някои от тях не понасят повече от 3 часа) и натрупването на липиди в черния дроб. Тежките остри епизоди през целия живот могат да бъдат фатални и да изискват хоспитализация и парентерално хранене. Много деца с дефицит на 1-6-дифосфатаза, които са били правилно диагностицирани и лекувани, са имали задоволителен курс. Неговият растеж и развитие е нормален, а с възрастта толерантността към гладуването се увеличава (12,13).
БИБЛИОГРАФИЯ
1 Bonthron DT, Brady N, Donaldson IA, Steinmann B. Молекулярна основа на есенциална фруктозурия: молекулярно клониране и мутационен анализ на човешка фруктокиназа. Hum Mol Genet 1994, 3: 1627-1631. [Връзки]
2 Jaeken J, Pirard M, Adamowicz M, Pronicka E, Van Schftigen E. Инхибиране на фосфомзаноза изомераза от фруктоза-1-фосфат: обяснение за дефект-N-гликозилиране при наследствена непоносимост към фруктоза. Pediatr Res 1996, 40: 764-766. [Връзки]
3 Steinmann, B, Gitzelmann, R, Van den Berghe, G, Нарушения на метаболизма на фруктозата. В, Метаболитни и молекулярни основи на наследствена болест, глава 70, том I, редактори Scriver, Ch, Beaudet, A, Valle D, Sly W, издател Mac Graw Hill Inc., Ню Йорк, Лондон, 2001, стр. 1489-1520 . [Връзки]
4 Van den Berghe, G. Нарушения на метаболизма на фруктозата. В, вродени метаболитни заболявания. Диагностика и лечение, глава 8, eds, Fernandes, J, Saudubray, JM, Van den Berghe, G, Editorial, Springer-Verlag, Berlin, London, 2000, pp. 111-117. [Връзки]
5 Руиз, М. Болести на метаболизма на фруктозата. В, Диагностика и лечение на наследствени метаболитни заболявания, глава 16, eds, Sanjurjo P, Baldellou A, editorial Ergon S.A., Мадрид, Испания, 2001, стр. 184-193. [Връзки]
6 Хак, Ш. Наследствена непоносимост към фруктоза. В, Детско хранене при хронични заболявания и нарушения на развитието, глава 43. Ed, Ekvad SW, ed, Oxford University Press, 1993, стр. 353-358 [Връзки]
7 Alli M, Rellos P, Cox TM. Наследствена непоносимост към фруктоза. J Med Genet 1998, 35: 352-365. [Връзки]
8 Fox, IH, Kelly, WN. Проучвания върху механизма на индуцирана от фруктоза хиперурикемия при човека. Метаболизъм 1972, 2: 713-715 [Връзки]
9 Heuckenkamp, PU, Zollner, N. Фруктоза-индуцирана хиперурикемия. Lancet 1971; 1: 808-810. [Връзки]
10 El-Maghrabi MR, Lange AJ, Jiang W et al. Ген на човешка фруктоза-1,6-бифосфатаза (FBP1): организация на екзон-интрон, локализация в хромозомни ленти 9q22.2-q22.3 и скрининг на мутации при лица с дефицит на фруктоза -1,6-бисфосфатаза. Genomic 1995; 27: 520-525. [Връзки]
11 Besley GTN, Walter JH, Lewis MA, Chard CR, Addison GM. Недостиг на фрукоза-1,6-бисфосфатаза: тежък фенотип с нормална ензимна активност на левкоцитите. J Inher Metab Dis 1994; 17: 333-335. [Връзки]
12 Dalby A, Tolan D, Littlechild. Структурата на човешката чернодробна фруктоза-1-6-бисфосфат алдолаза. Act Cryst 2001; 57: 1526-1533. [Връзки]
13 Baker, L, Winegrad, A. Хипогликемия на гладно и метаболитна ацидоза, свързани с дефицит на чернодробна фруктоза -1-6-дифосфатаза; 20-годишно проследяване. Am J Dis Child, 1970; 143: 140-142. [Връзки]
14 Тола ДР. Молекулярна основа на наследствена непоносимост към фруктоза: мутации и полиморфизми в човешкия ген на алдолаза В. Hum Mutat 1995; 6: 210-218. [Връзки]
Тази творба е получена на 1 юли 2004 г. и приета за публикуване на 1 август 2004 г.
Вероника Корнехо Е
Телефон: 678 1491
Факс: 221 4030
Пр. El Líbano 5524, Macul
Имейл: [email protected]
Цялото съдържание на това списание, с изключение на случаите, когато е идентифицирано, е под лиценз Creative Commons
La Concepción # 81 - Офис 1307 - Провиденсия
Тел./Факс: (56-2) 2236 9128