Огледалото на молекулярно заболяване.
ПАРАДОКСЪТ PKU. КРАТКА ИСТОРИЯ НА ГЕНЕТИЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ
От Даян Б. Пол и Джефри П. Броско. Johns Hopkins University Press, Балтимор, 2013.
Болестта е основен аспект на човешкото състояние, тъй като винаги. Анализът на костите, палеопатологията, разкрива, че болестните процеси са много по-стари от писмените свидетелства за тях. При човека болестта упорито представлява социална и езикова единица, както и културен и биологичен феномен. В периода на Хипократ, преди повече от две хиляди години, лекарите разчитаха на думите на пациента, без никаква помощ, освен собственото им наблюдение на пациента, клиничното му око, за диагностициране на треска или инфаркт. Теоретичните инструменти бяха философията на четирите елемента и хуморалната теория. Но треската, която вече знаем, не е болест, както се смята от хилядолетия, а симптом, реакция на организма към отключващо обстоятелство. Теорията за хуморите, подобно на физиката на Аристотел, е била дезавуирана преди векове.
Клиничните изследвания, предприети от патолози, химици и бактериолози през 19 век, са помогнали да се създаде концепцията за болестта като специфична единица, основана на механизъм. По време на активния си професионален живот много лекари никога няма да се сблъскат с фенилкетонурия или PKU при новородени. Но във всички медицински училища се преподават неговите отличителни бележки, симптоматика, профилактика и терапия. От 60-те години насам в много страни е задължително да се проследява наличието при новороденото на това генетично заболяване, което причинява сериозно психическо влошаване, ако не бъде открито навреме и се отстрани със строга и трудна диета. Програмите, предприети за откриване на PKU и справяне с ранното лечение, заслужават признанието на обществото. Тези, които защитават основните изследвания в генетиката, твърдят неоспоримия постигнат успех.
Фенилкетонурията е рядко заболяване, което засяга всеки петнадесет хиляди индивида. Ако се открие в перинаталния период и на новороденото се даде диета с ниско съдържание на фенилаланин, незаменима аминокиселина в хранителните протеини, дълбокото психично влошаване, което води до това, се избягва. Това изисква детето с ПКУ, което е напълно нормално във всичко останало, да бъде идентифицирано като такова през първите седмици от живота. В резултат на мутация, наследена от двамата родители, хората с PKU имат слаба или никаква активност на чернодробния ензим, фенилаланин хидроксилаза (PAH), който катализира превръщането на фенилаланин в тирозин. Когато нормалният метаболитен път е блокиран, фенилаланинът и неговият метаболизъм се натрупват в кръвта и други тъкани и нарушават нормалното развитие на мозъка на новороденото. Увреждането настъпва след раждането, тъй като в утробата плодът е защитен от метаболизма на майката, което изчиства излишния фенилаланин.
Това, че намесата на околната среда може драстично да промени хода на генетично заболяване, го направи привлекателен пример за критиците на генетичния детерминизъм и ентусиастите на генетичните тестове; тези го използваха в противоречията около IQ генетиката и социобиологията; те намериха етична подкрепа в своята програма за легитимиране на генетични тестове.
Характерни симптоми на PKU са: когнитивно увреждане, гърчове, микроцефалия, обрив, невзрачна походка, хиперактивност, непредсказуемо поведение и силна миризма на затлъстяване в урината. Когато синтезът на меланин в PKU също е прекъснат, пациентът има сини очи, руса коса и светла кожа. Такива прояви се дължат на неуспех на организма при преработката на фенилаланин. Хората не произвеждат фенилаланин ендогенно, но трябва да го набавят от диетата. Част от него отива за синтеза на нови протеини и други функции. Останалото се превръща в друга аминокиселина, тирозин.
Въпреки че PKU често се описва като обикновено менделевско разстройство, истината е, че няма нищо просто във всичко, което го заобикаля, дори и генетиката. Повече от петстотин мутации са идентифицирани в локуса на гена PAH. Такава генетична хетерогенност е свързана със забележителна клинична хетерогенност. Повечето хора с диагноза PKU са хетерозиготни съединения; тоест те са наследили две различни мутации в гена PAH от своите родители. Това означава, че PKU може да бъде лека, умерена или тежка, с различни последици за лечението.
За учените и клиницистите в началото на ХХ век фенилкетонурията е пъзел, който свързва биохимията и симптомите. За засегнатите деца и техните семейства патологията означаваше живот с интелектуален упадък. Пациентите зависят от собствените си и от социалната среда, за да оцелеят. През 20-те години на 20 век в общността започва да се оформя осведомеността за нуждите на хората с когнитивно увреждане. По този начин беше установено, че с по-добро образование децата могат да подобрят своя IQ. Но още през 30-те години няколко експеримента, които лекуват деца с фенилкетонурия чрез манипулиране на диетата, се провалят. Стратегията за изключване на протеиновите храни от диетата доведе до недохранване и алтернативният вариант за създаване на синтетични храни с чисти аминокиселини беше прекалено скъп. В Съединените щати Джордж Джервис и Ричард Блок предложиха да се премахне излишният фенилаланин от естествените протеини чрез филтриране с въглен, но скоро той беше бракуван.
През 1934 г. Ивар Абсжоерн Фолинг, норвежки лекар, съобщава за връзката между фенилпировиновата киселина в урината и умствения спад. Структурно фенилаланинът и фенилпирувиновата киселина са много сходни (те се различават само при заместването на аминогрупа с кислороден атом); двете съединения са тясно и метаболитно свързани. Фолинг предполага, че киселината се произвежда, когато нормалният метаболизъм на фенилаланин е блокиран, което води до влошаване на метаболитния процес по ненормален път. Той нарече това състояние imbecillitas фенилпирувица, тъй като то имаше сериозно увреждане на мозъка; по-късно е наречена "болест на Фолинг" в негова чест. По това време нямаше задоволителен начин за измерване на фенилаланин в кръв или урина. Със своите колеги той изобретява тест, за да провери дали засегнатите лица имат прекомерни нива на фенилаланин, диагностичен тест, поддържан от железен хлорид. Откритието на Фолинг не привлече вниманието, докато Лионел Пенроуз не се справи с фенилкетонурията.
Дължи на Лионел Пенроуз и Джуда Хирш Квастел сегашното си име: фенилкетонурия (или PKU). Това беше рядко автозомно-рецесивно заболяване, много поразително по своята клинична проява, което с течение на времето придоби голям обществен резонанс с въвеждането на рутинни новородени тестове. Голяма част от първоначалните изследвания в областта на биохимията и генетиката на FCU са извършени в Англия. Всъщност първите широко разпространени програми за тестване на PKU бяха проведени във Великобритания. В края на 40-те години на миналия век Пенроуз изглежда е загубил всякаква надежда в хранителната терапия за PKU. Това нежелание е прекъснато през 1951 г. с разследванията на Луис Улф и Дейвид Вулиами, които изрично се застъпват в полза на тезата, че фенилаланинът или един от неговите метаболити циркулира при високи концентрации в депресивната умствена дейност на кръвта; следователно намаляването на тези нива на фенилаланин може да възстанови нормалната мозъчна функция. Те предполагат, че нивата на фенилаланин в кръвта могат да бъдат намалени или чрез увеличаване на фенилаланин, или чрез ограничаване на приема му в детска възраст до минимум.
Но скокът напред в тестовете и анализите дойде през 60-те години с разработването на по-надежден и евтин кръвен тест, който може да се приложи в рамките на дни след раждането, преди да се случи мозъчно увреждане. Родителите на деца с умствена изостаналост започнаха да изискват генерализирани изследвания и тестове при новородени. Десетилетие по-късно такъв скрининг за наличие на PKU при новороденото (скрининг за новородено или NBS) се превърна в рутинен процес в много страни. Както при едра шарка, коремен тиф и пелагра, контролирането на PKU включва създаването на нов метод за овладяване на страшна болест.
Изобретяването на Guthrie за ефективен биоанализ на PKU беше приветствано от научната общност като изключително постижение. Смяташе се за един от основните етапи на съвременната медицина, не по-малко от дешифрирането на генетичния код. Тестът служи за предотвратяване на умствения спад, който по този начин може да бъде укротен и се превърна в модел за други вродени метаболитни патологии, свързани с умствена изостаналост. През 90-те години и първото десетилетие на 21 век ПКУ служи като парадигматичен пример за идентифициране на десетки заболявания. В статия, която се появи в Nature през 2012 г., дори се твърди, че лечението на новородени с PKU и други метаболитни и имунни нарушения понякога е толкова просто, колкото промяната в диетата. Но проблемът е, че няма нищо лесно в спазването на PKU диета.
През половин век след появата на първите обобщени скринингови програми за фенилкетонурия е имало фундаментални промени в контекста на дебатите за перинатален скрининг. Генетичните изследвания на Савио Ву и неговите сътрудници имаха особен резонанс. През 1983 г. те оповестиха публично, че са изолирали и клонирали гена на човешка фенилаланин хидроксилаза (PAH). Смяташе се, че това изследване ще доведе до заместване на PKU диетична терапия с терапия с генни манипулации. Но за пореден път надеждите за генна терапия в крайна сметка изчезнаха. Същото се е случило и с други по-скорошни опити, като допълнителното приложение на сапроптерин, известен с търговското наименование Kuvan, ензимен кофактор за фенилаланин хидроксилаза.