служба за детска ендокринология. Обща болница La Mancha Centro. Алкасар от Сан Хуан. Истински град. Испания.
b Педиатрична служба. Обща болница La Mancha Centro. Алкасар от Сан Хуан. Истински град. Испания.
c Педиатрична служба. Университетска болница „Инфанта Елена“. Валдеморо. Мадрид. Испания.
d МИР-Педиатрия. Болничен комплекс La Mancha Centro. Алкасар от Сан Хуан. Истински град. Испания.

journal

Кореспонденция: М Марбан. Имейл: [email protected]

Как да цитирам тази статия: Marbán Calzón M, González Jimeno A, García Bermejo A, Belmonte Pintre Z. Нечести хормонални профили на щитовидната жлеза. Синдром на резистентност към щитовидната жлеза. Преподобен педиатър Атен Примария. 2019; 21: e1-e5.

Публикувано в интернет: 01-16-2019 - Брой посещения: 11538

Можете да сте сигурни, че функцията на щитовидната жлеза е нормална, когато нивата на тиреоид стимулиращ хормон и свободни хормони на щитовидната жлеза тироксин и трийодтиронин са нормални. Хормонален модел с повишен свободен тироксин и трийодтиронин и непотискан хормон, стимулиращ щитовидната жлеза, е много рядък, основната му причина е синдром на резистентност към тиреоиден хормон, рядка генетична причина, която може да свърже симптоми на хипо- и хипертиреоидизъм и чиято диагноза изисква висок индекс на подозрение. При децата единствената или основна проява може да бъде разстройство с хиперактивност с дефицит на вниманието. Представяме семейство, характеризиращо се от първоначалната диагноза на две сестри близначки на 20 месечна възраст.

ВЪВЕДЕНИЕ

Резистентността към тиреоиден хормон (RHT) е група генетични нарушения, които водят до намалена чувствителност на тъканите към хормоните на щитовидната жлеза. Класическата и най-често срещана форма се дължи на промени в ядрения трийодтиронинов рецептор (Т3). Други по-редки снимки отговарят на промени в клетъчния транспорт на тироксин (Т4) и Т3 и в превръщането на Т4 в Т3, медиирано от дейодази 1 .

В повечето случаи RHT се дължи на автозомно доминиращи мутации в гена на ядрения Т3 рецептор и честотата на 1/50 000 новородени се оценява на 1,2. Биохимичният профил е много характерен, като високите нива на циркулиращите хормони Т3 и свободният Т4 и тиротропин (TSH) не са потиснати. Клиничната картина е силно варираща, като симптомите на хипо и хипертиреоидизъм съществуват едновременно при един и същ пациент, въпреки че много от тях остават еутиреоидни 1-3 .

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ

Сестри близнаци се обърнаха към клиниката по детска ендокринология на 20 месеца поради промяна в профила на щитовидната жлеза, открита в проучване поради ниско наддаване на тегло. Те бяха в проследяване за недоносени деца, близнаци и ниско тегло.

Сред личните предшественици и на двамата са:

  • Двойна бременност (биамниотична монохориална бременност) с високо кръвно налягане, лекувана с метилдопа. Доставка при 36 + 2 седмици от sarea за представяне на дистоция. Нормален Апгар. Неонатална антропометрия в нормални процентили и при двете (P10-25).
  • Прием през първите 12 дни от живота поради недоносеност, преходна тахипнея на новороденото, лека асимптоматична хипокалциемия, жълтеница поради сумата от фактори и риск от алергия към протеини от краве мляко (CMA).
  • Ендокринометаболитен скрининг и нормален скрининг на слуха.
  • Хранене с говежди протеинов хидролизат през първите 14 месеца от живота поради фамилна анамнеза (сестра с CMA).
  • Експресивно езиково забавяне в логопедичното лечение.
  • Функционален систоличен шум, нормална ехокардиограма.
  • Прием на три месеца за епизод на тахикардия, чието изследване изключва органичността; профил на щитовидната жлеза по това време не се извършва.
  • Крива на тегло и височина в по-ниски процентили.

В семейството няма известна история на заболяванията на щитовидната жлеза. И двамата родители са млади, майката с високо кръвно налягане и бащата с псориазис, не са роднини. Те имат 12-годишна сестра с алергия към протеинова ваксина. Няма друг интересен интерес.

Момичетата са насочени към клиниката по детска ендокринология на 20-месечна възраст поради откриването на анормален хормонален профил на щитовидната жлеза като част от изследване с бавна крива на тегло, което не показва други промени.

Високите нива на свободни хормони на щитовидната жлеза се открояват с леко повишен TSH и при двете, и с отрицателен автоимунитет. Първоначалните стойности са показани в таблица 1. Тези открития се потвърждават в последователни аналитични контроли.

Таблица 1. Начални аналитични параметри на индексните случаи
Параметри Референтни стойности 1-ви близнак 2-ра близначка
Безплатен T3 (pg/ml) 2,57-4,43 5.58 5.02
Безплатен T4 (ng/dl) 0,93-1,78 2.24 2.03
TSH (μIU/ml) 0,27-4,24 6.37 8.42
Ac. антимикрозома (IU/ml) 0-34 12.2 11.3
Ac. антитироглобулин (IU/ml) 10-115 12.6 13.2
ТСОС T3: трийодтиронин; T4: тироксин; TBG: тироксин свързващ протеин; ТСОС: тиреоид стимулиращ имуноглобулин.

Като се има предвид подозрението за RHT и като част от диференциалната диагноза, проучването е завършено както с ултразвук на щитовидната жлеза, ехокардиограма, магнитен резонанс на мозъка и хипофизата, костна възраст и слухов ствол, предизвикани потенциали, с нормални резултати. По същия начин бяха изключени и фактори, които биха могли да повлияят на хормоналните определяния (промени в транспортните протеини, наличие на хетерофилни антитела и ревматоиден фактор).

Проведено е семейно проучване, което показва същата промяна при по-голямата сестра и бащата, с нормален профил на щитовидната жлеза при майката (Таблица 2).

T3: трийодтиронин; T4: тироксин; TBG: тироксин свързващ протеин; ТСОС: тиреоид стимулиращ имуноглобулин.

Потвърждаващата диагноза е направена чрез генетично-молекулярно проучване: секвениране на екзони 3-10 от рецепторния β ген на щитовидния хормон, разположен върху хромозома 3р24. Бащата и трите дъщери представят мутация в екзон 10, състояща се от c.1148G> A p.Arg383His; описана по-рано мутация, свързана с патологията.

Еволюционно трите сестри са останали еутиреоидни и без гуша. Двамата близнаци, които в момента са на осем години, поддържат устойчив растеж около P3, с адекватна скорост на растеж и без забавяне на зреенето на костите. И двамата представляват езиково забавяне и проблеми с ученето, особено в областта на грамотността, така че те се считат за ученици със специални образователни потребности и се нуждаят от подкрепа с терапевтична педагогика и слух и език. Освен това те се подлагат на прегледи в невропедиатричната клиника за разстройство с хиперактивност с дефицит на вниманието и се лекуват с метилфенидат. Понякога те се оплакват от сърцебиене, но не са наблюдавани нови епизоди на тахикардия и последователните кардиологични изследвания изключват признаци на тахикардиомиопатия.

По-голямата сестра остава безсимптомна и е завършила развитието с окончателен размер според целевия си размер.

Бащата е насочен към ендокринология за възрастни, представя дискретна гуша и признаци на хиперфункция на щитовидната жлеза с тахикардия и нервност, които са се подобрили с атенолол.

ДИСКУСИЯ

Основното действие на хормоните на щитовидната жлеза се упражнява на нивото на клетъчното ядро ​​чрез регулиране на транскрипцията на множество гени, които участват в множество физиологични процеси. Активният хормон е Т3, а Т4 е прохормон. Т3 действа чрез три вида ядрени рецептори: TRα1, TRβ1 и TRβ2. Т3 рецепторите не се разпределят хомогенно в различните тъкани: по този начин β2 преобладава в хипофизата, β1 в черния дроб и α1 в мозъка, костите, мускулите и сърцето, което обяснява различните клинични прояви на тези пациенти 1 .

Има два гена, които кодират рецепторите на щитовидната жлеза, рецепторите на щитовидната жлеза α (THRα) и рецепторите на щитовидната жлеза β (THRβ), разположени съответно на хромозоми 17 и 3. Промените в β1 и 2 рецепторите, вторични по отношение на мутациите в гена THRβ, са отговорни за повечето снимки на RHT 1 .

Тиреоидният хормонален профил на тези пациенти е много характерен, с повишени свободни хормони на щитовидната жлеза и нормален или леко повишен TSH 1,2. Този модел е необичаен. След като се изключат промени в транспортния протеин, наличието в серума на фактор, който пречи на хормоналното определяне, или хипофизен тумор, произвеждащ TSH, най-честата причина е синдром на резистентност към тиреоиден хормон (SRHT) 2-4. Диагнозата му изисква висока степен на подозрение. От клинична гледна точка има голяма хетерогенност, дори в рамките на едно и също семейство.

Дефектът на нивото на хипофизата кара оста да функционира с по-висок праг на стимулация и следователно са необходими по-високи нива на тиреоидни хормони за потискане на TSH. В органи, където преобладават α рецепторите, като сърцето, излишъкът от Т3 може да доведе до състояние на хипертиреоидизъм, докато това се компенсира в органи, където преобладават β рецепторите, като черния дроб 1 .

Повечето пациенти ще бъдат еутиреоидни. Гуша е най-честата клинична проява, последвана от тахикардия 3,5 .

SRHT при деца често се свързва със забавяне на езика, нарушения на обучението, забавяне на училище и дори интелектуален дефицит в 5-10% от случаите. По същия начин 70% от децата проявяват хиперактивност с дефицит на вниманието, както се случва при нашите пациенти 1 .

Диагнозата се подкрепя от хормоналния профил на пациентите и е необходимо да се изключат други възможни причини, както вече беше споменато. Като се има предвид, че наличието на гуша може да съществува едновременно с някои признаци на хипертиреоидизъм като тахикардия, не е необичайно тя да бъде объркана с болестта на Грейвс, подлагайки пациентите на агресивни и неефективни лечения, включително хирургическа 1 .

Окончателната диагноза ще ни бъде поставена от генетичното изследване 1-3. THRβ генното секвениране ни позволява да открием отговорната мутация, като се има предвид, че в 15% от случаите няма да открием никаква мутация, така че отрицателното проучване не изключва резистентност 1 .

Повечето пациенти няма да се нуждаят от лечение, тъй като остават в ситуация на компенсиран еутиреоидизъм и в никакъв случай не трябва да се опитват да нормализират хормоналните си нива. Гушата обикновено е умерена, но са описани случаи на големи гуши: в тези случаи трябва да се избягва операция и лечението с високи дози Т3 може да бъде полезно. В случаи на хипотиреоидизъм на тъканите, като забавяне на растежа при деца или хиперхолестеролемия при възрастни, може да се наложи лечение с високи дози Т4, опитвайки се да нормализира TSH. Тахикардията се лекува с β-блокери. В случаите на хиперметаболизъм антитиреоидните лекарства са противопоказани поради техните странични ефекти и тъй като те предизвикват увеличаване на гушата без контрол на симптомите. Тези случаи могат да реагират на оцетното производно на Т3, 3,5,3'-трийод-тирооцетната киселина, тиромиметик с преференциално действие върху β рецепторите и по-голям капацитет за потискане на TSH. Аблативната хирургия трябва да се избягва на всяка цена 1,3,6 .

Тези снимки обикновено избягват неонатален скрининг, тъй като TSH обикновено се определя изключително и това обикновено е при нормални стойности.

Като се има предвид, че тахикардията е вторият най-чест симптом, извършването на профил на щитовидната жлеза при нашите пациенти по време на епизода, настъпил на три месеца, би могло да предложи диагнозата.

И накрая, значението на диагнозата в тези случаи трябва да се подчертае. Това ще позволи адекватна интерпретация на лабораторни тестове при членове на семейството, както и избягване на ненужни лечения с последваща ятрогенеза 3 .

КОНФЛИКТ НА ИНТЕРЕСИ

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси във връзка с подготовката и публикуването на тази статия.

СЪКРАЩЕНИЯ

APLV: алергия към протеини от краве мляко RHT: устойчивост към хормони на щитовидната жлеза SRHT: синдром на тиреоидна хормонална резистентност T3: трийодтиронин T4: тироксин THRα: рецептор на тиреоиден хормон α THRβ: рецептор на тиреоиден хормон β TSH: тиротропин.