социални

Въведение

Затлъстяването е глобално предизвикателство за здравето и се е увеличило с 41% от 1980 до 2013 г. 1 Затлъстяването при деца и юноши остава високо 2; Сред децата на възраст от 2 до 19 години разпространението на затлъстяването през 2011-2014 г. е 17%, а екстремното затлъстяване е 5,8%. 3

Детското затлъстяване е свързано с намаляване на качеството на живот, свързано със здравето, съпътстващи заболявания като захарен диабет тип 2 и стеатен хепатит и повишен риск от преждевременна смърт в зряла възраст. 4-7

Много затлъстяването в детска възраст предсказва затлъстяване в детска възраст 8-10 и в зряла възраст 10, 11. Предполага се, че критичният прозорец много рано в живота е особено предсказуем за по-късен риск от затлъстяване 12 поради метаболитно програмиране и епигенетични промени, които могат да настъпят по време на ранния неонатален растеж и развитие. 13

Детското и възрастното затлъстяване е сложно заболяване с многофакторна причинно-следствена връзка и в този период има малко изчерпателни данни от ранна детска възраст и много ранно детство, които изследват геномни, социални, диетични, клинични и родителски фактори и тяхното въздействие или връзка. затлъстяване.

Надлъжното кохортно проучване на Inova „Първите 1000 дни от живота и след това“ предлага възможност за надлъжен анализ и преглед на ключови въпроси, свързани с детските здравни състояния, включително детското затлъстяване.

За да направят анализ на предварителната информация, свързана с наддаването на тегло при бебета, авторите изследват клиничните, социалните и геномните фактори, свързани със затлъстяването на 12-месечна възраст в тяхната кохорта.

Методи

Това проучване се основава на здравната система Inova в Falls Church, Вирджиния. Започвайки през 2012 г., жените бяха вербувани по време на бременност. Използваните критерии за включване бяха на възраст над 18 години, желание да участват в надлъжни проучвания и разполагане с последователност от цели геноми (WGS) на семейното трио (майка, баща и бебе).

Проучването е предназначено да идентифицира геномни, клинични и екологични рискови фактори, които могат да подобрят разбирането на здравните резултати като затлъстяване и нарушения в развитието. Получено е одобрение на институционален съвет за преглед (WIRB # 20120204, Inova IRB # 15-1804). Изследването, отчетено в този ръкопис, е изследване с напречно сечение на 690 деца от кохортата, в което родителите са попълнили 12-те месечни проучвания.

Децата, при които са загубени антропометрични данни, са изключени. Отклоненията бяха отстранени за отчетените дължини чрез използването на правилото IQR, както беше потвърдено по-рано, 14 и 2 субекта бяха изключени поради медицински състояния, свързани с нарушения на растежа (тризомия 21 и синдром на Огден), оставяйки 770 деца, от които 690 деца са имали WGS информация.

Характеристика на майки, бащи и деца

Самоотчетените антропометрии бяха събрани от родителите и отчетените дължини бяха валидирани, използвайки нетипичното правило IQR. Наддаването на тегло по време на бременност се изчислява с теглото преди бременността и теглото по време на приема за доставка.

Препоръките за наддаване на тегло от Националния академичен отдел по здравеопазване и медицина бяха използвани, за да се определи дали майките отговарят на препоръчаното наддаване на тегло за техния индекс на телесна маса преди бременността (ИТМ). 14.

Препоръките за гестационно наддаване на тегло бяха категоризирани в 3 групи: „по-нисък от препоръчителния диапазон“, „препоръчителен диапазон“ и „по-висок от препоръчителния диапазон“. 15 Социодемографски фактори, включително раса, етническа принадлежност и образование на майката бяха събрани чрез въпросници. Информация за усложненията на бременността, теглото при раждане, гестационната възраст и пола е получена от медицинските досиета.

Хранителните данни бяха събрани с помощта на таблица с честота на храните (адаптирана от въпросника 16 на системата за наблюдение на поведенческите фактори на Центъра за контрол и профилактика на заболяванията), данни за съня и времето на екрана, десетки депресия при майката (Единбургска скала за постнатална депресия 17) и увереност на майката скали 18 са събрани чрез проучвания на 6 и 12 месеца. Персентили за тегло към височина (PPT) на 12 месеца са изчислени, като се използват специфичните за пола PPT на Световната здравна организация и антропометрия, докладвана от родителите.

За да бъде включено, анкетата трябваше да бъде върната в рамките на 2 месеца, когато детето беше на 12 месеца. За деца, които са родени преждевременно, е използвана коригирана възраст от 12 месеца. 19 Следните групи PPT са избрани като прокси за деца с нормално тегло, наднормено тегло, затлъстяване и тежко затлъстяване, съответно: (1) 20

ИТМ и честотата на диетичните стойности на изгубените родители бяха приписани чрез използване на средното заместване, единичната импутация (регресия) за образованието, 21 и приписването на „горещо покритие“ за етническа принадлежност. 22 Поради колинеарността на етническата принадлежност и образованието на майките е създадена съставна променлива „етнически индекс на образованието“. 2. 3

Статистически анализ

Характеристиките на кохортата на изследването са описани съответно като средни (SD) и честота за непрекъснати и категориални променливи. Асоциациите между рисковите фактори и PPT на децата бяха изследвани с помощта на теста X 2 за категорични променливи и еднопосочен ANOVA за непрекъснати променливи. Беше извършен мултиномиален логистичен регресионен анализ за изчисляване на ORs с 95% CI за рискови фактори, свързани с деца с PPT = 85-24. WGS беше извършена от Illumina Services (Illumina Inc, La Jolla, California). 24

Сглобяването на генома и извикването на вариант беше извършено от Illumina Services, като се използва последователността на интегриране от софтуера Illumina Integration Sequence Software, версия 2.01 и 2.02, по отношение на човешкия геном hg19. Малки варианти в автозомите в цялата кохорта бяха обединени, използвайки agg с отделните VCF файлове на генома на Illumina, използвайки предварително определени променливи.

Всички проби с честота на разговорите 98%, без значително отклонение от равновесието на Харди-Вайнберг (P> 5,5 × 10-8) и с честота на малцинствените алели (MAF) = 0,01.

Връзката на двойката беше извършена с Plink 1.9 (https://www.cog-genomics.org/plink2) 25 и с помощта на варианти с MAF> 0,05. Включен е само най-възрастният брат в едно семейство. Една проба беше отстранена от всяка двойка двойки степени на връзката (изчислено plink pi_hat)> 0,2, без да остават двойки проби с афинитет> 0,2. Основният компонент (CP) на анализа е извършен с Plink с тези варианти с MAF> 0,05, за да се оцени структурата на популацията.

Проучвания за асоцииране в целия геном

Бяха извършени многовариантни логистични регресии за всеки общ вариант (MAF> 0,05) в автозомите във всеки от случаите: контролни групи (PPTs 26.27 Целият набор от геномни гени, използвани в тези тестове, бяха изтеглени от RefSeq Track с помощта на таблицата Explorer в Genome Explorer в Калифорнийския университет в Санта Круз (UCSC) през май 2014 г. 28

Всички редки варианти в генните региони бяха включени с 0,01 29 дължина на региона, равна на 16 000 (средна дължина на оценените гени), разпространение, равно на 10%, дял на случаите, равен на 10% и 50%, и 5 × 10 -5 некоригирани значимост (приблизително равна на = 0,05, разделена на броя на ефективните тестове).

Резултати

Включени са общо 690 деца; PPT са 422 (61,2%) 0,05.

Първите 20 CP са генерирани, използвайки общи варианти с MAF> 0,05. Първите 5 CP представляват до 46% от общия брой. Първите 2 CP разделиха пробите по произход, което може да бъде отразено в родината на родителите. Етническата принадлежност на пробите е отразена и в първите 2 КП.

Често срещан вариант анализ

Често срещани варианти (единични нуклеотидни полиморфизми и индели, MAF> 0,05) бяха анализирани чрез множествена логистична регресия с генотипния модел, използвайки Plink 1.9 за 3-те групи случаи: контрол. Оценките на геномния контролен фактор за всички тестове са 1 - 1,03, което показва, че стратификацията на популацията е контролирана.

Нито един от тестовете не е постигнал значимост на генома при 5 × 10 -8, вероятно поради размера на пробата.

Както беше показано по-рано, тест за асоцииране с 1 милион независими маркера, при адитивния модел, умерени OR (1,5 за хетерозиготи), MAF = 5% и разпространение на заболяването = 5%, ще изисква проба от 3983, за да се постигне 80% мощност при a = 0,05. 30

Гени, най-близки до 4-те основни варианта за PPT = 99 срещу PPT 3000 проби, когато само 10% от пробите са случаи, въпреки че са необходими 600 случая и еднакъв брой контроли при щедри условия.

Основните гени в теста SKAT-O между PPT = 99 срещу PPT 31, докладвани по-рано като свързани със затлъстяването. Основните гени са CDKN1A, GHRL, MKRN3, POR и ADRB1.

Дискусия

Затлъстяването в ранна детска възраст предсказва затлъстяването по-късно в живота. Съществуват обаче изчерпателни изчерпателни данни, изследващи факторите, свързани със затлъстяването при много малки деца.

Това проучване идентифицира модифицируеми фактори, свързани с по-висок PPT статус на 12 месеца, включително по-голямо наддаване на тегло по време на бременност от препоръчаното и получаване на по-малко кърма на 6 месеца.

С WGS, въпреки че варианти в рамките или в близост до гени, свързани преди това със затлъстяването, са склонни да увеличават разпространението при деца с PPT = 99, не е имало геномни фактори, свързани значително с ESO в ранна детска възраст, вероятно поради размера на ограничена извадка за геномни изследвания и многофакторна природа на заболяването.

Преобладаването на високи нива на PPT в тази кохорта е подобно на нивата на затлъстяване в националните кохорти на малки деца 4, което прави резултатите вероятно обобщими. Прякото сравнение обаче е трудно, тъй като повечето публикувани проучвания съобщават за деца на възраст> 2 години, с малко данни за нивата на разпространение на 12 месеца.

Има по-голямо майчино, отколкото бащино влияние, 35 предполагащо роля за други майчини фактори по време на бременност, а не само за генетиката

Показано е, че пренаталните фактори играят роля в ESO след 12 месеца, включително увеличаване на ИТМ на родителите. По-рано се съобщава, че повишеният ИТМ на майката е свързан с ESO на бебета, 32-34 г. с влиянието на ИТМ на родителите, което продължава при младите възрастни. Има по-голямо майчино, отколкото бащино влияние, 35 предполагащо роля за други майчини фактори по време на бременност, а не само за генетиката.

Все повече доказателства показват, че храненето на майката и прекомерното наддаване на тегло по време на бременност са свързани с детското затлъстяване, 36 вероятно чрез вътреутробно преяждане на плода, което води до хормонално, микробиомно и имунно моделиране и влияе върху епигенетиката. 37,38

Нашето проучване показа, че по-високо ниво на PPT още на 12 месеца е свързано с модифицируемия рисков фактор, по-голям от препоръчаното наддаване на тегло по време на бременност.

Гестационният диабет също е свързан със затлъстяването в детска възраст 39; това не се наблюдава в това проучване, вероятно поради няколко субекта с гестационен диабет. Това проучване също потвърждава констатациите за по-високи нива на ЕСО сред тези от испаноморски произход и с по-ниски образователни нива. 4

Няколко проучвания изследваха хранителните фактори на бебетата във връзка със състоянието на теглото. Кърменето осигурява защита срещу детско затлъстяване, като по-дългата продължителност на кърменето намалява риска от ESO по-късно. 40, 41

Проучването на авторите показва защитен ефект от получаването на кърма на 6 месеца срещу ESO на 12 месеца; кърменето и приемането на кърма през шише обаче не могат да бъдат разграничени в проучванията.

Ранното въвеждане на твърда храна е свързано с повишен ИТМ на 12 месеца 42; в това проучване отлагането на въвеждането на твърда храна, докато след 6 месеца се появи като защитен фактор, въпреки че много малък брой деца отговарят на този критерий.

Пиенето на сок на възраст от 2 години е свързано с ESO на 2-4 години 43; авторите демонстрират, че консумацията на сок на 12 месеца е свързана с ESO, въпреки че след корекция за етническа принадлежност и образование на майката, това вече не е било значително.

Последните насоки на Американската академия по педиатрия препоръчват намаляване на консумацията на сок в ранна детска възраст. 44 Изглежда, че храненето в ранна детска възраст играе ключова роля в детското затлъстяване, с предложения, че може също така да постави началото на метаболизма и моделирането на микробиоми, влияещи върху затлъстяването по-късно в живота. 45 Те представляват модифицируеми фактори, които могат да бъдат насочени към намаляване на детското затлъстяване.

Полигенното затлъстяване е преобладаващата форма

Знанията за генетичната предразположеност, свързана със затлъстяването, нарастват, но има само няколко проучвания при бебета. При систематичен преглед на близнаци и проучвания за осиновяване генетичните фактори оказват силно влияние върху ИТМ във всички възрасти. 46

Моногенното затлъстяване и синдромното затлъстяване представляват много малка част от детското затлъстяване, като полигенното затлъстяване е преобладаващата форма, с идентифицирани рискови локуси. 31

Авторите предполагат, че идентифицируемите генетични фактори могат да бъдат по-разпространени при затлъстяването в ранна детска възраст, тъй като ще има по-малко време за факторите на околната среда да играят роля; обаче не са открити силни генетични асоциации със PPT статус на 12 месеца. Забележително е обаче, че 3 от 4-те варианта на анализа на общия вариант, сравняващи деца с PPT = 99 и тези с PPT 47-49

Например, LPGAT1 се свързва с индекса на индианците, 48 ? и вариант интрон (rs12531027) близо до AGMO има сугестивно значение в испанската популация за детско затлъстяване. 49 Значително повече испанци са с наднормено тегло в тази кохорта и геномният анализ може да предложи компонент на генетичен произход при детското затлъстяване.

В допълнение, с анализа на редки варианти, в рамките на основните гени за PPT> 99, GRIK1 е свързан с BMI 50, както и QTL за индекса на телесното затлъстяване. 51

Освен това е доказано, че LGALS3BP постоянно се регулира със затлъстяване. 52 Липсата на значителни генетични находки в това проучване може да се дължи на относително малкия размер на кохортата за цялото изследване на асоциацията на генома за сложни заболявания; обаче тенденциите към значимост при тези с PPT = 99 биха се възползвали от повече изследвания с по-голям брой много малки деца.

Няколко проучвания показват, че детското затлъстяване се запазва при затлъстяване и по-късно в живота. 8-12 Това проучване идентифицира фактори, които увеличават риска от ESO на 12-месечна възраст и, с разширяването му, ще позволят на авторите да изследват фактори, които остават значително свързани със затлъстяването по-късно в детството.

Те се надяват да успеят да разработят изчерпателен предсказващ модел, който да позволи ранното идентифициране на изложените на риск и да определи модифицируеми фактори, които могат да намалят риска от затлъстяване по-късно.

Ограничение на това проучване е, че използваната антропометрия е тази, докладвана от родителите; въпреки това, отклоненията бяха елиминирани, както преди това беше потвърдено в тази кохорта. 13

Предизвикателство в изследванията на затлъстяването в ранна детска възраст е, че няма общоприета дефиниция на ESO на 53

Съществуват обаче данни, които предполагат, че високият ИТМ в детска възраст може да бъде по-силно корелиран със затлъстяването в детска възраст, отколкото ESO 54; това ще бъде изследвано в същата кохорта с напредването на възрастта. Подобно на няколко публикации, изследването на авторите определя най-високата ESO група като процентил = 99 като прокси за тежко затлъстяване, 55,56, въпреки че авторите признават ограниченията на екстраполирането на диаграмите за растеж до 99-ия перцентил. 57, 58

Тези, които са с поднормено тегло (ESO Трябва да влезете в сайта с вашия потребителски акаунт в IntraMed, за да видите коментарите на колегите си или да изразите мнението си. Ако вече имате акаунт в IntraMed или искате да се регистрирате, влезте тук