Въведение

Болестта на Паркинсон (PD) е хронично невродегенеративно разстройство, което води до прогресивно увреждане и засяга приблизително 2% от населението на възраст над 60 години. PD се появява като последица от разрушаването на допаминергичните неврони в substantia nigra. Недостигът на допамин води до двигателен синдром с брадикинезия, скованост и треперене в покой. Симптоми с немоторен произход, като депресия, тревожност, нарушение на съня и когнитивни промени могат да се появят в различни периоди от заболяването.

bagó

Най-ефективното лечение на PD е допаминовата регулация. Това може да се постигне чрез три механизма: прилагане на екзогенен допамин, повишена допаминергична активност (допаминови агонисти) или чрез намеса в допаминовия катаболизъм (инхибитори на моноаминооксидаза В [МАО-В]). Авторите анализират характеристиките и клиничните приложения на три лекарства: селегилин, разагилин и сафинамид за лечение на PD.

Инхибитори на моноаминооксидаза В

Моноаминооксидазата (МАО) е митохондриален ензим, който извършва окислително дезаминиране на моноамини (адреналин, норепинефрин, серотонин, допамин и други). МАО-А има по-висока активност на дезаминаза върху серотонин и норепинефрин, докато МАО-В го прави върху бензиламин и фенилетиламин. И двете изоформи присъстват в мозъчната субстанция на мозъка (MAO-A в pars compacta и MAO-B в pars reticulata) и имат подобна активност върху допамина и тирамина.

В сравнение с агонистите на леводопа и допамин, симптоматичното облекчение на PD, осигурено от МАО-В, е слабо; те обаче са свързани с по-малко странични ефекти. Изследване на монотерапията с разагилин в сравнение с ропинирол и прамипексол за PD заключи, че пациентите, получаващи разагилин, са имали по-малко нежелани събития; освен това процентите на отпадане са по-ниски от тези на участниците, които са получавали допаминови агонисти. И ропиниролът, и прамипексолът произвеждат повече нежелани събития, свързани със стомашно-чревни проблеми и проблеми със съня и неблагоприятни когнитивни ефекти, особено последните.

Плацебо-контролирано клинично проучване заключава, че лечението с леводопа не ускорява скоростта на прогресия на PD и че може да има невропротективна роля. N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (MPTP) е невротоксин, който се метаболизира от ензима МАО-В до активната форма MPP +, която е токсична за допаминергичните неврони: причинява типични симптоми EP при хора и животни. Невропротективният механизъм, предоставен от МАО-В инхибитори (МАО-В), базиран на in vitro проучвания, показва, че той може да включва няколко аспекта, като избягване на производството на реактивни кислородни видове, увеличаване на невротрофните фактори в невроните и глиалните клетки или положително регулират невроналните антиапоптотични фактори.

MAO-B безопасност

MAO-B са доста безопасни и се понасят добре, с малко лекарствени взаимодействия. МАО инхибиторите, използвани при лечението на PD, са силно селективни за МАО-В и следователно необходимостта от хранителен контрол на тирамина може да бъде премахната. Селегилин се дозира на 10 mg/ден за лечение на PD и не инхибира МАО-А, поради което не се наблюдава потенциране на тирамин до доза от 30 mg/ден. По същия начин, разагилин, прилаган в дози от 0,5 до 1 mg/ден, не е свързан с никакъв пресорен отговор, свързан с тирамин.

Селегилин

Лекарството е описано през 1965 г. и показва инхибиращо действие върху МАО-В, без да повлиява МАО-А. Това вещество действа като необратим ензимен инхибитор на МАО-В и неговите метаболити са L-метамфетамин и L-амфетамин.

Селегилин може да се използва като монотерапия или като допълнение към лечението на PD. Двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване на 800 новодиагностицирани пациенти с PD разкри, че селегилин отлага нуждата от симптоматично лечение с леводопа за девет месеца.

В дългосрочно проследяващо проучване 368 пациенти (които вече се нуждаят от леводопа) отново са рандомизирани в две групи, селегилин или плацебо. Групата със селегилин е имала по-бавна прогресия на двигателните симптоми (16%) от групата на плацебо (29%), докато процентът на дискинезиите е бил по-висок (34% срещу 19%). В обобщение, селегилин има леки симптоматични ползи при PD и има сериозни доказателства за забавено прогресиране на заболяването.

Разагилин

Това лекарство е необратим инхибитор на МАО-В, одобрен през 2006 г. за лечение на PD. Разагилинът е силно селективен за МАО-В спрямо МАО-А, в дозите, използвани за лечение на това заболяване (0,5 до 1 mg/ден).

Терапевтичната ефикасност на разагилин е доказана в няколко двойно-слепи, фаза III и фаза IV, рандомизирани, плацебо контролирани проучвания. Като допълнителна терапия разагилин има значително благоприятно въздействие върху двигателните симптоми в сравнение с плацебо. Проучване, което включва 1176 пациенти, лекувани с разагилин (1 mg/ден, 2 mg/ден или плацебо), показва лек невропротективен ефект в сравнение с плацебо.

Сафинамид

Сафинамид е силно селективен МАО-В инхибитор, наскоро одобрен като допълнение към леводопа или в комбинация с други лекарства за БД в по-напреднали стадии или с моторни колебания. Сафинамид има и други фармакологични ефекти, блокирайки натриевите канали с напрежение и инхибира освобождаването на глутамат.

Ефикасността на сафинамид е анализирана в скорошно възникнало и напреднало PD през клинични проучвания фаза II и фаза III. Прилагането на лекарството, в дози от 100 mg/ден, е свързано със значително подобрение в клиничните прояви на заболяването. Потенциално предимство на сафинамид пред другия МАО-В е неговият антидискинетичен ефект, който може да бъде свързан с неговата антиглутаматна активност. Авторите отбелязват, че ще са необходими бъдещи проучвания, за да се изяснят възможните антидискинетични свойства на сафинамид.

Решения за лечение: разагилин срещу селегилин

Няма рандомизирани клинични проучвания, които да сравняват ефикасността на разагилин с тази на селегилин за лечение на PD. Различни изследвания съобщават за различни заключения в това отношение. Мета-анализът показва значително намаляване на дозата на леводопа при прилагането на селегилин в сравнение с разагилин, но посочва недостатъци в методологичния дизайн, данните са недостатъчни, за да обяснят разликите между двете лекарства. Друго по-скорошно проучване сравнява ефикасността на двете лекарства за новопоявили се БП и установява, че и двете лекарства са по-ефективни от плацебо, но разликата между тях не е значителна. Те също така съобщават, че процентът на отпадане от проучването поради нежелани странични ефекти е значително по-висок при селегилин, отколкото при разагилин.

По отношение на ефикасността, измерена чрез подобряване на двигателните симптоми, и двете лекарства са сходни. Въз основа на наличните до момента клинични данни авторите заявяват, че е трудно да се намери ясно терапевтично или невропротективно предимство, било за разагилин, било за селегилин.

Заключения

MAOI-B са въведени за PD преди 40 години и продължават да бъдат един от основните основи на лечението. Тези лекарства не осигуряват незабавния антипаркинсонов ефект на леводопа, но позволяват леко симптоматично облекчение без усложненията, свързани с леводопа; Следователно авторите заключават, че може да бъде особено полезен при лечението на ранна или лека PD. Възможността B-MAOI да забавят прогресията на PD предлага допълнителен стимул за започване на лечение с тези агенти в началото на заболяването.

Специалност: Библиография - Ендокринология - Фармакология