• Обобщение
  • ВЪВЕДЕНИЕ
  • РЕЗУЛТАТИ
  • Проучвания с единична доза
  • Повторете проучванията на дозата
  • Концентрация на плазма CX157
  • Мозъчно инхибиране на МАО-А Отпред плазмена концентрация CX157
  • ДИСКУСИЯ
  • ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обобщение

ВЪВЕДЕНИЕ

Химична структура на CX157.

рими

Изображение в пълен размер

РЕЗУЛТАТИ

Бяха записани общо 16 субекта и 15 завършиха проучването и бяха включени в анализа на данните. По време на проучването няма сериозни нежелани събития (AE) или смъртни случаи. Общата честота на АА е 13,3%. Двама субекти са имали AD. Един субект е получил доза от 40 mg CX157 за 8 дни и е съобщил за болка в гърдите, сърцебиене, болка в горната част на корема и прогресивна анормална подвижност на сперматозоидите (последното е инцидентна находка, докладвана от субекта, а не тест, извършен като част доза от 80 mg CX157 емулсия с Labrasol и повръща малко след дозиране. Нито една от AE не е била тежка и събитията са докладвани като лека до умерена интензивност и са отзвучени без намеса.

Избирайки правилото нагоре и надолу (Rosenberger, 1996), успяхме бързо да оценим дозата CX157 и времето на сканиране на ранните субекти. Например първите двама субекти са получили доза от 40 mg CX157 и PET сканирането е извършено за период от 24 часа. PET сканирането на тези два първоначални субекта беше бързо анализирано, за да се реши дали да се повиши или намали дозата и дали извършването на 24-часово сканиране след лекарството би било полезно. След като открихме силно инхибиране (60%) при 40 mg CX157 и пълно възстановяване на активността на МАО-А на 24 часа, променихме дозата на CX157 на 20 mg, за да сме сигурни, че не сме на плато. Също така научихме, че 24-часовото сканиране е излишно. Резултатите от двамата субекти, които са получили доза от 20 mg CX157, показват по-малко инхибиране на [11 C] хлоргилин, свързващ се с МАО-А, и следователно следващите дози CX157 са

40 mg. Също така забелязахме, че способността за бързо получаване на PK анализи за плазмените нива на лекарството се оказва много ценна в тези ранни проучвания.

Проучвания с единична доза

Първоначални PET сканирания са извършени след единични дози CX157, за да се определи степента на инхибиране на [11 С] хлоргилин свързване с МАО-А. Първоначалните стойности на K1 са средно 0,41 ± 0,05, 0,41 ± 0,05 и 0,42 ± 0,05 ml/min/cc съответно за точки 2, 5 и 8 и няма значителни разлики след CX157 (p> 0,08, t -тест сдвоени) Изходното ниво λk 3, което е мярката за свързване на МАО-А при липса на CX157, е средно 0,34 ± 0,044 cc мозък/ml плазма/мин (диапазон 0,27–0,42) за всички пациенти. Наблюдавана е вариабилност между субектите в процентното (%) инхибиране на свързването на [11 C] хлоргилин при всяка доза CX157 (вж. Таблица 1). С изключение на групата с дози от 20 mg, инхибирането на свързването на [11 C] хлоргилин от CX157 беше стабилно, с максимален ефект (47-72%), наблюдаван във времето от 2 часа (точката на най-ранното изследвано време; Фигура 2 )

Таблица в пълен размер

(а - д). Процент инхибиране на [11 C] хлоргилин свързване с мозъчен MAO-A (Δ λk 3 × 100) за различни дозови групи по различно време след еднократна доза (20, 40, 60 и 80 mg) от CX157 (a - d) и след многократни дози CX157 40 mg два пъти за 7 дни (д).

Изображение в пълен размер

Налице е значително свързано с дозата инхибиране на свързването на [11 С] хлоргилин на 2 h за единични дози 20 срещу 40 срещу 60 срещу 80 mg (еднопосочен ANOVA, F = 5,76, dfs = 3,7; p = 0,03). Множествените сравнения по метода на Tukey със семеен процент грешки от 0,05 (от двете страни) показват, че единствената значителна двойна разлика е възникнала между дозата от 80 mg и дозата от 20 mg Cx157 (средна разлика = 53,8%; 95% CI: (10,4, 97.3)).

Еднопосочните повтарящи се ANOVA измервания с проби post hoc показват значително намаление (p 11 C] хлоргилин до CX157 е бързо обратим с оставащо само 6.8 ± 14.6 и 17.6 ± 17.9% инхибиране за 12 h за групите 40 и дозата. 60 mg, съответно (p> 0,05 спрямо изходното ниво). Пълно възстановяване до изходните стойности на инхибиране на свързването с МАО-А се наблюдава 24 часа след дозата от 40 mg CX157 (вж. фигура 2 за средния% инхибиране в различно време след CX157 за всяка дозова група) Представителни изображения на мозъка са показани на Фигура 3 в началото и на 2 и 12 часа след перорално приложение на единична доза от 60 mg CX157 за един от субектите.

PET изображения на [11 C] хлоргилин, свързващи се в мозъка при един от субектите, показващи четири различни равнини в трансаксиалния изглед на изходно ниво (горен ред), 2 h (среден ред) и 12 h (долен ред) след единични 60 mg доза CX157. Изображенията са получени чрез сумиране на времевите рамки от 30 до 60 минути и нормализиране до концентрацията на [11 С] хлоргилин в артериалната плазма. Използва се дъгова цветна скала, където червеното представлява най-високото ниво на свързване на хлорилин [11 C].

Изображение в пълен размер

Повторете проучванията на дозата

Графика на процента на инхибиране на [11 С] хлоргилин, свързващ се с мозъчен МАО-А (Δ λk 3 × 100) спрямо плазмената концентрация на CX157, измерена в началото на всяко PET сканиране. Отворените кръгове показват отделни точки от данни от субекти, получаващи еднократна доза CX157. Точките за данни за субекти, получили повторни дози с CX157, са показани като плътен триъгълник. Линията показва данните, приспособени към модел E max: процент на инхибиране = (E max × концентрация n)/(EC 50 n + концентрация n), където E max = 80,7%, n = 1,0 и EC 50 = 19,3 ng/мл.

Изображение в пълен размер

ДИСКУСИЯ

Използвайки [11 C] хлоргилин като радиопроследяващо средство, ние показахме, че CX157 навлиза бързо в мозъка след перорално приложение, предизвиквайки инхибиране на МАО-А на мозъка при хора при хора и дозата. Ефектът на CX157 е най-голям в рамките на 2 часа и се възстановява първоначално в рамките на 24 часа след еднократна доза. Това показва обратимия характер на инхибирането на CX157 на мозъка MAO-A и подкрепя класификацията му като RIMA. След дозиране два пъти с CX157 се наблюдава по-продължително инхибиране на МАО-А през периода от 12 часа. Тези последни данни предполагат, че непрекъснатите терапевтични нива на инхибиране на МАО-А могат да бъдат постигнати с множество режими на дозиране на CX157.

Наблюдавана е вариабилност между субектите в процента на инхибиране на МАО-А при някои от пациентите, които са получили една и съща доза CX157, измерена в същия конкретен момент от време. Изглежда, че тази променливост е свързана с индивидуалните разлики, наблюдавани във фармакокинетиката на CX157, както се потвърждава от високата корелация между плазмената концентрация на CX157 и процента на инхибиране на [11 C] свързването на хлоргилин за всички субекти, всички пациенти. всеки изследван момент от време (Фигура 4) Тази силна корелация също предполага, че има бързо равновесие в разпределението на CX157 между плазменото и CNS отделенията и че активността на CX157 в ефекторното място (мозък MAO-A) е пропорционална на неговата плазмена концентрация по всяко време.

Тъй като серотонинът, норепинефринът и допаминът се метаболизират от МАО-А, лекарствата, които инхибират МАО-А, предизвикват повишаване на тези три моноаминови невротрансмитери в мозъка (Da Prada et al, 1989). Тези невротрансмитери участват в настроение, възбуда и чувство за благополучие и поради това се смята, че повишаването им в ЦНС е основният механизъм, лежащ в основата на ефикасността на лекарствата, инхибитори на МАО-А при лечението на MDD (Chen et al, 2008) Невробиологичната обосновка за ефикасността на МАО-А инхибиторите и други лекарства, които повишават тези невротрансмитери, беше силно подкрепена от неотдавнашното откритие, че хората с МДД имат повишени нива на МАО-А в мозъка (Meyer et al, 2006). Това откритие е в съответствие с ниската моноаминна синаптична активност при пациенти с депресия и с ефикасността на МАО-А инхибитори и други лекарства, които увеличават тези невротрансмитери.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

CX157 е първият RIMA с демонстрирано обратимо инхибиране на МАО-А в човешкия мозък (както се оценява чрез неговото инхибиране [11 С] клоргилин, свързващ се с МАО-А), за който инхибирането на МАО-А церебрално е пропорционално и предсказуемо от плазменото лекарство нива. Това е важно поради необходимостта от оптимизиране на дозировката и времето на лекарствата за клинични изпитвания за ефикасност въз основа на знанията за тяхната фармакодинамика в мозъка. Това проучване потвърждава използването на плазмените концентрации на CX157 като сурогатен биомаркер за инхибиране на МАО-А в мозъка. В тази връзка плазмените концентрации на CX157 могат да се използват без PET сканиране за моделиране на схеми на дозиране за бъдещи изпитвания за ефикасност, оптимизиране на терапевтичната доза и определяне на оптималната степен на инхибиране на МАО-А, необходима за клинична ефикасност.

РАЗКРИТИЕ

Това проучване е финансирано от CeNeRx BioPharma. JSF, JL, G-JW, FT, BH, MJ, PC, SC, YX, CS, LM, DA, MS, DW и KA-T се поддържат от Министерството на енергетиката, Службата за биологични и екологични изследвания и NIH финансови средства. JSF е член на научния консултативен съвет на Avid Radiopharmaceuticals. AJA, RMF и AKP са научни консултанти за CeNeRx BioPharma. DB, BB, JF и MA са служители на CeNeRx BioPharma.