Клинична ревматология е официалният орган за научно разпространение на Испанското общество по ревматология (SER) и Мексиканския колеж по ревматология (CMR). Клиниката по ревматология публикува оригинални научни статии, статии, рецензии, клинични случаи и изображения. Публикуваните проучвания са предимно клинични и епидемиологични, но също така и основни изследвания.
Индексирано в:
Index Medicus/MEDLINE, Scopus, ESCI (Индекс на цитиране на възникващи източници), IBECS, IME, CINAHL
Следвай ни в:
CiteScore измерва средния брой цитати, получени за публикувана статия. Прочетете още
SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.
SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.
Костната болест на Paget (PD) е най-често срещаното костно метаболитно заболяване след остеопороза, описано от J. Paget през 1876 г. При нормални условия в скелета на възрастен, остеокластът (OC) помага за поддържане на хомеостазата чрез резорбция на костта равновесие с остеобластообразуващата активност (OB). При PD и други скелетни нарушения OC е „злата“ клетка. При това заболяване резорбционната функция на ОС се увеличава значително поради увеличаване на неговия брой, размер и резорбционна активност. OB се опитва да компенсира чрез изграждане на повече кости, но не може да изгради нормална кост и в крайна сметка изгражда лоша и дезорганизирана кост. Всичко това завършва в неконтролиран скелет, резултатът от който е по-слаба и деформирана кост, която е обект на по-голям риск от фрактура и може да причини нараняване на съседни органи 1 .
Причината за тази излишна остеокластична активност и функция при PD не е напълно обяснена, но генетичните и екологични фактори изглежда са важни.
Целта на лечението на PD е да забави активността на OC на всеки етап от неговия клетъчен цикъл в неговия произход чрез остеокластогенеза, неговата миграция, адхезия и резорбция и смъртта му от апоптоза.
Идеалното лечение на болестта на Paget би било такова, което може да елиминира костната болка, да нормализира ремоделирането на костите, да възстанови костната структура до нормално състояние и да предотврати рецидиви и усложнения.
Днес лекарствата, използвани за лечение на PD, са бисфосфонати, които могат да забавят активността на остеокластите до нормалност, лесни за администриране, имат приемлива поносимост, не променят минерализацията и нормализират структурата на костната тъкан.
Имаме силни бисфосфонати, но дългосрочното лечение предотвратява ли ненормалната микроархитектура и предоставя ли клинични ползи? Налична е „разумно приета“ информация, че добрият биохимичен контрол подобрява болката в костите, предотвратява неврологичните синдроми, контролира хиперкалциемията чрез обездвижване и подобрява вторичната сърдечна недостатъчност. Видно е също така, че костта, образувана de novo след лечението, е ламеларна. По същия начин радиологичната прогресия на заболяването е благоприятно променена. Въпреки всичко това остава въпросът: дали лечението ще предотврати фрактури и вторични костни деформации в дългосрочен план. Също така няма проучвания за ефекта от ранното лечение, за да се избегне появата на усложнения при асимптоматична PD. В тези случаи трябва да се възприеме спекулативна позиция.
Лечението на PD има някои абсолютни и други относителни показания, но винаги трябва да се вземат предвид продължителността на живота, възрастта на пациента и клиничният им статус. Абсолютните показания са тези, които не предизвикват дискусия за установяване на лечение (Таблица 1). Що се отнася до относителните показания, те не се приемат от всички, тъй като се основават на интуитивни причини без достатъчно доказателства. Тези индикации биха били асимптоматично активно заболяване, демонстрирано чрез биохимични маркери или образни техники. Използването на лечение в тези случаи ни кара да търсим контрол върху остеокластичната активност и болестта и да избягваме усложнения; обаче няма доказателства, че те предотвратяват появата на усложнения, но клиничната интуиция ни кара да мислим, че е вероятно.
Единствената причина да не се лекува пациент би била, при липса на симптоми, в онези случаи, при които появата на усложнения е малко вероятна (засягане на илиачния гребен, сакрума, лопатките и ребрата).
По произволен начин можем да кажем, че има рецидив, когато алкалната фосфатаза се увеличава с 25% над достигнатия надир или над горната граница на нормалност.
Лекарства за лечение на болестта на Paget
Най-използваните лекарства за PD са бисфосфонати и с появата на амино бисфосфонати терапевтичният отговор е по-голям. Таблица 2 показва бисфосфонатите, одобрени за PD в Испания и други полезни при PD или в експериментална фаза 2,3. Фигура 1 обобщава отговора на различните бисфосфонати, използвани в PD.
Фигура 1. Отговори на различните бисфосфонати. ALN: алендронат; APD: памидронат; i.v.: интравенозно; IBD: ибандронат; p.o.: устно; RSD: ризедронат; TLD: тилудронат; ZLD: золедронат.
Етан 1-хидрокси, 1-бисфосфонат е първият бисфосфонат, използван при PD, използваните дози са 5 mg/kg телесно тегло/ден в продължение на 6 месеца и той трябва да се прилага без храна. Дози, по-високи от 7,5 mg/kg/ден или периоди, по-дълги от 6 месеца, не са използвани, тъй като инхибират минерализацията и благоприятстват появата на остеомалация. Сред неблагоприятните му ефекти са обострянето на съществуваща болка с 5-10% и хиперфосфатемия, вторична вследствие на повишената реабсорбция на тубулен фосфат. Що се отнася до клиничните му ефекти, има намаляване на костната болка с приблизително 50% и намаляването на костния обмен варира от 40-60% според проучванията. Това намаление е по-изразено и продължително при пациенти с малка активност; В края на лечението се наблюдава реактивиране след няколко месеца и при някои пациенти се наблюдава резистентност към лекарството при следващи лечения, но резистентността към етидронат не означава резистентност към други бисфосфонати. Днес етидронатът вече не се използва за лечение на PD, тъй като е изпреварен от новите бисфосфонати 2,4,5 .
Хлоро-4-фенил-тиометилен бисфосфонатът има по-висока сила от етидроната. Схемата на приложение е перорално в доза от 400 mg/ден в продължение на 12 седмици; препоръчва се достатъчен прием на калций и концентрация на витамин D. Той се понася добре и страничните му ефекти обикновено се появяват рано по време на лечението; те са предимно стомашно-чревни, като коремна болка, диария, гадене и повръщане и честотата и тежестта им зависят от дозата 6. По отношение на терапевтичния отговор се наблюдава намаляване на алкалната фосфатаза (FA), което варира от 30,5 до 76,1% в зависимост от проучванията; нормализирането на цифрите на ФП варира от 27 до 38% в края на лечението и след една година те остават нормализирани на 69% 7-10 .
В сравнително проучване между тилудронат и етидронат при PD при посочените дози се наблюдава 50% или повече намаление на AF с тилудронат, 60% на 3 месеца и 70% на 6 месеца, докато при етидронат това намаление е 25% при 6 месеца. В това проучване се наблюдава липса на отговор, с намаляване на AF с по-малко от 25%, с 51% с етидронат и 17% с тилудронат. Тилудронатът е по-ефективен от етидронат 11 .
Отговорът с тилудронат обикновено се появява през първите 3 месеца и може да продължи 18 месеца. Препоръчва се да не се повтаря нов цикъл на лечение преди 6 месеца.
Мононатриевата сол на [1-хидрокси-2- (3-пиридинил) етилиден] бис [фосфонова киселина] вече е бисфосфонат с пиридинилова група, която интегрира азотна група в своята циклична структура. Препоръчителната доза е 30 mg/ден перорално в продължение на 2 месеца; трябва да има и адекватен прием на калций и витамин D.
Неблагоприятните му ефекти са предимно храносмилателни, като диария, коремна болка, гадене, запек и колит. Също така може да доведе до артралгия, главоболие и световъртеж и по-рядко хипокалциемия, хипофосфатемия, кожен обрив и теоретичния риск от дисфагия, езофагит и язва на хранопровода. Той би бил противопоказан в случаи на алергия, креатининов клирънс 12 .
По отношение на неговата клинична ефикасност, в различни клинични проучвания с насоки от 28 и 84 дни и с активност на заболяването, измерена с цифри на ФП 4 пъти по-високи стойности на нормалност, се наблюдава намаляване на ФП между 66 и 80%, съответно. В проучването на Brown et al, с дози от 10, 20 и 30 mg/ден ризедронат, се вижда, че намаляването е по-голямо с дозата от 30 mg/ден, с намаляване на AF от 72% и нормализация 14%. При проучвания с дози от 30 mg/ден в продължение на 56 и 84 дни се наблюдава намаляване на AF с 66 и 80%, а при втори цикъл нормализирането на AF е 54 и 65% 3,13-19 .
В сравнително проучване на ризедронат и етидронат намаляването на AF е съответно 70 и 30%, а на 12 месеца 71 и 15% и на 18 месеца 59 и 10%, което показва по-голям отговор с ризедронат и по-малко рецидиви . По същия начин отговорът на ризедронат не се променя в случаите, които са получили предишно лечение с етидронат 20 .
В публикувани проучвания е доказано, че ризедронат е ефективен за намаляване на болката и дори нейното изчезване. Рентгенологично през първите 6 месеца се наблюдава намаляване на остеолитичния фронт, което е свързано с маркерите за активност Paget 21. Хистологичният анализ разкрива образуването на ламеларна кост без данни за нарушение на минерализацията на костната тъкан, незасегнато от Paget.
Употребата на 3-амино-хидроксипропилен-1,1-бисфосфонат е интравенозна. Различни дози и насоки са публикувани с това лекарство, но накрая общата одобрена доза е 180-210 mg интравенозно, разтворена в 250 ml 0,9% физиологичен разтвор или 5% глюкоза, които трябва да бъдат приети за 2-4 часа, и указанията за приложение са две: една от 30 mg/веднъж седмично в продължение на 6 седмици или 60 mg/седмично на всеки 2 седмици; при последната се препоръчва първата доза да започне с 30 mg. Добавките с калций и витамин D се препоръчват поради костното инхибиране, което се случва 22 .
Страничните ефекти са фебрилна реакция, грипоподобни симптоми, хипокалциемия, гадене и повръщане, диария, главоболие и костна болка; други по-редки ефекти са локална реакция и флебит, възбуда, объркване, хипомагнезиемия или други електролитни нарушения, хипотония, хипертония, лимфоцитопения и кръвни дискразии. Той е противопоказан, както повечето бисфосфонати, при тежка бъбречна недостатъчност, тежък ентероколит и в случай на алергия към лекарството или други бисфосфонати.
По отношение на клиничните му ефекти е доказано, че предизвиква 70% облекчаване на болката и ремисия с потискане на костната резорбция, последвано от намаляване на AF. Намаляването настъпва по-бързо, отколкото при други бисфосфонати, времето на ремисия е по-дълго в случаи на ниска активност и е по-кратко и по-кратко в случаи на по-голяма активност. Ремисията според серията е 50% на 2 години и 25% на 4 години. Това потискане е оценено чрез сцинтиграфия на костите. Хистологично се наблюдава намаляване на костния обмен, с ламеларна костна формация и няма промени в костната минерализация 23-27 .
В някои случаи се наблюдава частична резистентност след 2 или повече цикъла на лечение; това не означава липса на отговор на друг бисфосфонат.
Наскоро включен в лечението на PD, той е трето поколение бисфосфонат с голяма антирезорбтивна сила. Вторият N атом постига имидазолов хетероцикличен радикал. Дозата му е 5 mg интравенозно, за да премине за време> 15 минути. Препоръчва се адекватен прием на витамин D и осигуряване на адекватна калциева добавка, най-малко 500 mg елемент калций, 2 пъти на ден, в продължение на поне 10 дни след приложението на золедронат.
Най-важното проучване е сравнително проучване на золедронат и ризедронат при 350 пациенти, при което се обмисля отговор, когато AF намалява с повече от 75% от първоначалната си стойност или се нормализира. В това проучване те наблюдават отговор от 96,6% със золедронат, 74,3% с ризедронат и нормализиране на AF съответно от 88,6 и 57,9%. След 6-месечно лечение (медиана, 190 дни) загубата на отговор е 0,9% при золедронат и 25,6% при ризедронат (стр. 28,29 .
Други бисфосфонати, полезни при PD или при експерименти
Между тях имаме:
Клодронат: предлага се на пазара за туморна хиперкалциемия. В клиничните изпитвания използваните дози са променливи, от 400 до 2400 mg/ден; оптималната доза е 800 mg/ден в продължение на 6 месеца през устата. Ефикасността му е подобна на тази на етидронат 30 .
Алендронат: това е аминобисфосфонат, чийто обикновен режим е 40 mg/ден перорално в продължение на 6 месеца; нормализиране на биохимичните маркери се случва в повече от 50% от случаите. В сравнително проучване с памидронат и двете са показали ефективност при PD 31,32. Не е одобрен в Испания за PD, но е одобрен от FDA.
Неридронат: има малко проучвания. В проучване с 32 пациенти той се прилага интравенозно и нормализиране на AF се наблюдава при 65%; отговорът се запази на 12 месеца 33 .
Ибандронат: в клинично изпитване с доза от 2 mg интравенозно, нормализиране на AF е получено при 45% от 24 пациенти, с рецидив след 12 месеца. Те не са показали резистентност към следващи дози. Нежеланите му реакции бяха обичайните: треска, главоболие, левкоцитопения и локална реакция 34 .
Олпадронат: има и малко проучвания. При доза от 200 mg перорално в продължение на 12 дни, нормализирането на ФП е 87% и отговорът се поддържа на 12 месеца при 60% 35 .
Други терапии: сред тях пликамицин или митрамицин, който е цитостатик, свързан с актомицин D, е спрял да се използва с появата на новите бисфосфонати и поради неговата подчертана бъбречна, чернодробна и медуларна токсичност. Не е одобрен за лечение на PD 36. Галиевият нитрат, използван при устойчива на лечение туморна хиперкалциемия, се използва в Paget, когато терапията е неуспешна, но продължителността на ефекта му е ограничена и рецидивите са чести 37 .
Бъдещи терапии: продължават да се изучават нови терапии за PD, включително наскоро публикуван рекомбинантен подкожен остеопротегерин, който е използван при 2 близнаци с ювенилна PD, и е наблюдавано потискане на костната резорбция, измерено чрез N-телопептид 38 .
Служба за клинична ревматология. Университетска болница Ла Пас.
Пасео де ла Кастелана, 261. 28046 Мадрид. Испания.