Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Следвай ни в:

nica

По принцип хроничната миелоидна левкемия (ХМЛ) е фатално заболяване с малко терапевтични възможности. Алогенната трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT) до момента е единственото потенциално лечебно лечение, но по-малко от 20% от новодиагностицираните пациенти са кандидати за трансплантация и освен това ефективността му е ограничена от токсичността, свързана с лечението.

Костният мозък произвежда голямо разнообразие от кръвни клетки през целия живот чрез процес, наречен хематопоеза. Грубо зрелите кръвни клетки се разделят на две основни групи: червени кръвни клетки, които пренасят кислород в тялото, и бели кръвни клетки или левкоцити. От своя страна левкоцитите се подразделят на миелоидната линия, която участва в вродената и незабавна защита и възпаление на организма, и лимфоидната линия, която съставлява специфичната имунна система. Сред лимфоцитите се диференцират В лимфоцитите, които произвеждат антитела, Т лимфоцитите и цитотоксичните лимфоцити, които разпознават и унищожават както инфекциозни агенти, заразени с вируси клетки, така и ранни ракови клетки.

Клетки от миелоиден произход са тези, свързани с имунитета и техните основни компоненти са моноцити, макрофаги, дендритни клетки и гранулоцити. Тези агенти на имунната функция работят, като събират мъртвите клетки от самия организъм и чужди вещества, за да ги елиминират, или директно, или чрез представянето им на лимфоцитите, за да стимулират имунния отговор. Гранулоцитите (в зависимост от вида на специфичното гранулиране те ще бъдат неутрофили, еозинофили и базофили) са преобладаващите миелоидни клетки в нормална циркулация. Гранулопоетичният ред, от незрели до зрели стадии, е този, който масово увеличава броя си в ХМЛ.

Предаването на сигнала е пътят, по който клетките трансформират информацията от околната среда в различни клетъчни функции, като диференциация, пролиферация и дори програмирана клетъчна смърт.

Клетъчни линии и точки на диференциация

Хематологичните злокачествени заболявания са неопластични израстъци или рак на кръвни клетки. Злокачествената трансформация е многоетапен процес, който води до една клетка, която получава предимство по отношение на растежа или оцеляването. Неконтролираният растеж на тази клетка и нейните потомци води до разширяване на клонова или идентична клетъчна популация. Когато този процес се случи в която и да е от клетъчните линии на левкоцитите, полученият рак е левкемия.

Неопластичните трансформации често се инициират от генетично събитие, което води до небалансиран или неконтролиран клетъчен растеж. Това може да бъде последица от точкова генна мутация, загуба, дублиране или неподходяща рекомбинация (транслокация) на хромозоми и тези аномалии могат да доведат до свръхекспресия на ген, който насърчава клетъчната пролиферация или оцеляване (прото-онкоген) или загубата на експресия на ген, който инхибира клетъчната пролиферация или насърчава апоптозата (туморен супресорен ген).

Левкемията се класифицира според нейната клетъчна линия, миелоидна или лимфоидна и степента на крайната диференциация, свързана с клиничния ход на заболяването (Таблица 1). Произходът на левкемията е злокачественото разпространение на хемопоетични клетки в костния мозък, което впоследствие преминава в периферната кръв. При остри левкемии незрелите клетки се размножават, прогресират бързо и изискват бърза терапевтична намеса. В зависимост от рода, който се разпространява, това ще бъде остра миелоидна левкемия (ОМЛ) или остра лимфоидна левкемия (ВСИЧКИ). Хроничните левкемии произхождат от стволови клетки, които запазват способността си да се диференцират.

Хронична остра миелоидна левкемия

ХМЛ се характеризира с клонална пролиферация на злокачествени миелоидни стволови клетки, което води до прекомерен брой миелоидни клетки във всички етапи на узряване. Тъй като обаче има и други немиелоидни клетъчни линии, се счита, че това е заболяване, произхождащо от примитивните хематопоетични стволови клетки.

ХМЛ е първият рак, случайно свързан с генетична аномалия. През 1969 г. се наблюдава, че с това заболяване се свързва анормална хромозома; Наричана е "Филаделфийска хромозома", тъй като е била открита в този град и е резултат от транслокация или обмен на генетичен материал между дългите рамена на хромозоми 9 и 22.

Ph хромозомата може да бъде открита чрез обичайни цитогенетични техники при по-голямата част от пациентите. При пациенти, които са цитогенетично отрицателни за Ph хромозомата, могат да бъдат полезни молекулярни техники като флуоресценция in situ хибридизация (FISH) или обратна транскриптаза полимеразна верижна реакция (RT-PCR). Използването на тези специални техники може да има бъдещи последици за стадирането на болестта или оценката на остатъчното заболяване.

ХМЛ се развива по време на три фази на заболяването, които се характеризират с прогресиране както на клиничните характеристики, така и на лабораторните резултати. Болестта се диагностицира при 85% от пациентите, когато са в хронична фаза.

Лечение на ХМЛ

Непосредствената цел на лечението на пациенти с ХМЛ е стабилизиране на кръвните нива и постигане на хематологичен и цитогенетичен отговор.

Хематологичният отговор се състои в намаляване на левкоцитозата до нормални стойности, елиминиране на незрели миелоидни клетки от периферната кръв и премахване на признаците и симптомите на заболяването.

Цитогенетичният отговор се основава на анализа на аспиратите на костния мозък, на намаляването или елиминирането на Ph + клетки в кръвта или костния мозък и частичен цитогенетичен отговор, като наличието на 1-35% от Ph + клетките, открити чрез техники. обща цитогенетика. Заедно пълните и частичните отговори представляват основен цитогенетичен отговор. Молекулярният анализ също може да се използва за проследяване на прогресията на заболяването, но прогностичната стойност на тези техники е неясна.

Терапевтичните възможности за лечение на ХМЛ включват: трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT), лечение с интерферон алфа и химиотерапия с хидроксиурея или бусулфан.

Трансплантация на хематопоетични стволови клетки

Понастоящем алогенната трансплантация на хематопоетични прогениторни клетки (HPT) на братя и сестри HLA (човешки левкоцитен антиген), съвместими или несвързани донори (DnE), е единствената възможност за излекуване. Съобщава се за проценти на оцеляване от 40-70% на 5 години при пациенти, получили трансплантации по време на ранната хронична фаза на ХМЛ. За предпочитане е трансплантацията да се извърши в годината след поставяне на диагнозата и в хроничната фаза на заболяването. Употребата на хидроксиурея преди трансплантация изглежда подобрява резултата спрямо употребата на бусулфан, докато продължителното приложение на IFN-алфа в хроничната фаза на ХМЛ преди HSCT може да повлияе отрицателно на резултата. Забавянето на трансплантацията и напредналият стадий на заболяването изглежда имат отрицателно въздействие върху резултата.

Достъпът до трансплантация е ограничен от наличието на съвместими донори и възрастта на пациентите. Пациенти на възраст над 50-55 години не са кандидати за процедурата поради свързана заболеваемост и смъртност. Само 15-20% от пациентите са кандидати за HSCT, съвместим с HLA.

Честотата на рецидиви след HSCT може да варира от приблизително 10-20% при пациенти, които са добри кандидати, до 60-70% при пациенти, които получават трансплантации в ускорената фаза на заболяването. В допълнение, трансплантацията е свързана със значителна заболеваемост, включително тежка болест присадка срещу гостоприемник, имуносупресия и токсичност за органи. Степента на заболеваемост е силно променлива.

Смъртността, свързана с HSCT в хронична фаза на ХМЛ, е 10% при пациенти под 50-годишна възраст в ранната хронична фаза.

Интерферон алфа (IFN-алфа) е член на естественото семейство протеини, които се произвеждат в отговор на клетъчното делене и вирусните стимули. Точният механизъм на действие при ХМЛ е неясен, но е известно, че има биологични ефекти като инхибиране на клетъчния растеж, регулиране на експресията на цитокини и имунна модулация.

При ХМЛ в ранната хронична фаза са докладвани пълни цитогенетични отговори при 8-38% от пациентите, със средно изминало време от 12-18 месеца. При пациенти, които постигат по-голям цитогенетичен отговор с IFN-алфа, продължителността на хроничната фаза се удължава и преживяемостта е по-дълга. При болести в късен и напреднал стадий IFN-алфа има само умерена активност.

Няма данни за излекуване с IFN-алфа като единичен агент или в комбинация с други агенти.

IFN-алфа токсичността е висока, повече от 90% от пациентите имат лек до умерен грипоподобен синдром, придружен от голям брой странични ефекти.

Химиотерапия: хидроксиурея и бусулфан

Хидроксиурея (инхибитор на киселинния синтез) и бусулфан (алкилиращ агент) са два перорални хемотропни агента по избор при пациенти, които не са кандидати за TPH и не са с непоносимост към IFN-алфа. Нито едно от тези лекарства не инхибира прогресията на ХМЛ, но се счита, че успокояват симптомите, произведени от левкоцитоза.

Иматиниб е първият инхибитор на тирокиназата, който се предлага днес за клинична употреба. Показан е при пациенти с ХМЛ в основна криза, в ускорена фаза или хронична фаза, след неуспех при лечение с IFN-алфа. Основното му действие се състои в селективно блокиране на клетъчната пролиферация и индуциране на апоптоза в клетки, които експресират Ph + хромозома и съдържат bcr-Abl тирокиназа, аномалия, която причинява ХМЛ.

Иматиниб показва добра поносимост и пероралното му приложение е удобно. Това лекарство представлява нова надежда в лечението на ХМЛ и създава отправна точка за разработването на нови лекарства.