, Доктор по медицина,

  • Имперски колеж в Лондон

антинеопл

Системната антинеопластична терапия включва традиционна химиотерапия с цитотоксични лекарства, както и по-нови техники, включително хормонални лекарства и имунотерапия (обхващащи целеви терапии - вж. Също Преглед на раковата терапия). Броят на антинеопластичните лекарства се увеличава бързо, особено тъй като изследванията водят до разработването на имунотерапии за рак. Националният институт по рака поддържа актуален списък на лекарствата, използвани за лечение на рак. Списъкът предоставя кратко обобщение на употребите на всяко лекарство и връзки към допълнителна информация.

Идеалното лекарство би се насочило само към раковите клетки и би ги унищожило. Въпреки че по-старите лекарства за химиотерапия често са токсични за нормалните клетки, напредъкът в генетиката и клетъчната и молекулярна биология е довел до развитието на по-селективни агенти. Описани са често срещаните антинеопластични средства и техните неблагоприятни ефекти.

Най-често срещаните начини на приложение са IV за цитотоксични агенти и перорално за целеви агенти. Честото дозиране за дълги периоди може да изисква подкожно имплантирани устройства за достъп (централни или периферни), външни катетри с много светлина или централно поставени периферно катетри.

Може да има лекарствена резистентност към химиотерапия. Механизмите включват:

Свръхекспресия на целевия ген

Целева генна мутация

Развитие на алтернативни пътища

Инактивиране на лекарства от туморни клетки

Дефектна апоптоза в туморни клетки

Загуба на рецептори за хормонални лекарства

За цитотоксичните агенти един от най-добре характеризираните механизми е свръхекспресията на гена MDR-1, транспортер на клетъчна мембрана, който причинява освобождаване на някои лекарства (напр. винка алкалоиди, таксани, антрациклини). Опити за модифициране на функцията на MDR-1 и следователно предотвратяването на резистентност към лекарства не е било успешно.

Химиотерапия

Традиционната цитотоксична химиотерапия уврежда ДНК на клетката и убива много нормални клетки в допълнение към раковите клетки. Антиметаболитите, като флуороурацил и метотрексат, са специфични за клетъчния цикъл и не показват линейна зависимост доза-отговор. За разлика от това, други лекарства (напр. ДНК омрежващи агенти, наричани още алкилиращи агенти) имат линейна връзка доза-отговор и причиняват по-голямо убиване на тумора, както и по-голяма токсичност при по-високи дози. При максимални дози ДНК омрежителите могат да причинят аплазия на костния мозък, което изисква трансплантация на хематопоетични клетки за възстановяване на функцията.

Химиотерапията с едно лекарство може да излекува някои видове рак (например, хориокарцином, космат клетъчна левкемия). По-често се използват многомедицински режими, включващи агенти с различни механизми на действие и различни токсични ефекти, за да се повиши ефикасността, да се намали свързаната с дозата токсичност и да се намали вероятността за лекарствена резистентност. Тези режими водят до значителна степен на излекуване (напр. При остра левкемия, рак на тестисите, ходжкинов лимфом, неходжкинов лимфом и по-рядко солидни тумори като дребноклетъчен рак на белия дроб и рак на носоглътката). Обикновено схемите с много лекарства се прилагат в повтарящи се цикли на фиксирана комбинация от лекарства. Интервалът между циклите трябва да бъде най-краткият, който позволява на нормалната тъкан да се възстанови. Непрекъснатата инфузия може да увеличи разрушаването на клетките с някои специфични лекарства за клетъчен цикъл (напр. Флуороурацил).

При всеки пациент трябва да се прецени вероятността от значителни токсични ефекти спрямо вероятността за полза. Функцията на периферните органи трябва да бъде оценена преди прилагане на химиотерапевтични лекарства със специфична токсичност за органи (напр. Ехокардиография преди лечение с доксорубицин). Модификация на дозата или изключване на някои лекарства може да се наложи при пациенти с хронично белодробно заболяване (напр. Блеомицин), бъбречна недостатъчност (напр. Метотрексат) или чернодробна дисфункция (напр. Таксани).

Въпреки тези предпазни мерки, често има неблагоприятни ефекти, вторични от цитотоксичната химиотерапия. Най-често засегнатите нормални тъкани са тези с най-висок процент на вътрешен обмен: костен мозък, космени фоликули и храносмилателен епител.

Образни изследвания (например CT, MRI, PET) обикновено се извършват след 2 до 3 цикъла на лечение за оценка на отговора. Лечението продължава, ако има ясен отговор. Ако туморът прогресира въпреки терапията, режимът често се променя или преустановява. Ако болестта остава стабилна по време на лечението и пациентът може да го понася, решението да продължи дори да знае, че болестта в крайна сметка ще прогресира е разумно.

Хормонална терапия

Хормоналната терапия използва хормонални агонисти или антагонисти, за да повлияе на хода на рака. Може да се използва самостоятелно или в комбинация с други начини на лечение.

Хормоналната терапия е особено полезна при рак на простатата, който расте в отговор на андрогени. Други видове рак с хормонални рецептори в клетките (напр. Гърдата, ендометриума) често могат да бъдат облекчени чрез лечение с хормонални антагонисти или аблация на хормони. Хормоналните агенти могат да блокират секрецията на хормони от хипофизната жлеза (агонисти за освобождаване на лутеинизиращ хормон), да блокират рецептора за андроген (бикалутамид, ензалутамид) или естроген (тамоксифен), да потискат превръщането на андрогените в естрогени от ароматаза (летрозол) или инхибират надбъбречния андрогенен синтез (абиратерон).

Всички хормонални блокери причиняват симптоми, свързани с хормонален дефицит, като горещи вълни, а андрогенните антагонисти също предизвикват метаболитен синдром, който увеличава риска от диабет и сърдечни заболявания.

Прилагането на преднизон, кортикостероид, също се счита за хормонална терапия. Често е показано лечение на тумори, получени от имунната система (лимфоми, лимфоцитни левкемии, множествен миелом).

Имунотерапия

Имунотерапията е най-скоро разработената област на терапията на рака.

Интерфероните са средства, които имат дълга история в терапията на рака. Интерфероните са протеини, синтезирани от клетките на имунната система като защитен имунен физиологичен отговор на чужди антигени (вируси, бактерии, други чужди клетки). Във фармакологични дози те могат да облекчат някои видове рак, като космат клетъчна левкемия, хронична миелоидна левкемия, локално напреднал меланом, метастатичен рак на бъбречните клетки и сарком на Капоши. Значителните токсични ефекти на интерферона са умора, депресия, гадене, левкопения, студени тръпки и треска, миалгия, хепатотоксичност, хипотиреоидизъм и предсърдно мъждене.

Могат да се използват интерлевкини, главно IL-2 лимфокин, произведен от активирани Т лимфоцити, активни са при метастатични меланоми и могат да предизвикат умерено успокояване при бъбречно-клетъчен рак.

Други видове имунна терапия включват лекарства, които предизвикват диференциация, антиангиогенни лекарства, инхибитори на сигналната трансдукция и различни моноклонални антитела.

Има значително количество данни, които предполагат важна роля за имунното наблюдение за предотвратяване на рак при нормални хора. Тези данни включват повишена честота на рак при хора с имунна супресия, като тези, които получават лекарства за предотвратяване на отхвърляне на трансплантация. Има няколко наскоро одобрени моноклонални антитела, които улесняват този имунитет срещу рак.

Лекарства, предизвикващи диференциация

Тези лекарства предизвикват диференциация на раковите клетки. Всички киселини-транс-ретиноевата киселина е ефективна при остра промиелоцитна левкемия. Други лекарства от този клас включват арсеновите съединения и хипометилиращите агенти азацитидин и дезоксиазацитидин. Когато се използват самостоятелно, тези лекарства имат само временни ефекти, но тяхната роля в превенцията и комбинираното лечение с цитотоксични лекарства е обещаваща.

Антиангиогенни лекарства

Твърдите тумори произвеждат растежни фактори, които образуват нови кръвоносни съдове, необходими за поддържане на продължителен туморен растеж. Има няколко лекарства, които инхибират този процес. Талидомид е антиангиогенен, наред с други ефекти. Бевацизумаб, моноклонално антитяло срещу съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), е ефективен срещу рак на бъбреците и дебелото черво. Инхибиторите на VEGF рецептори, като сорафениб и сунитиниб, също са ефективни при рак на бъбреците, хепатоцелуларен рак и други тумори.

Инхибитори на предаването на сигнала

Много епителни тумори имат мутации, които активират сигналните пътища, които причиняват тяхната продължителна пролиферация и липса на диференциация. Тези мутирали пътища включват рецептори на растежен фактор и протеини надолу по веригата, които предават съобщения към ядрото от рецепторите на растежен фактор на клетъчната повърхност. Примерите включват ерлотиниб и гефитиниб, които инхибират сигналния път на епидермалния растежен фактор (EGFR).

Моноклонални антитела

Моноклоналните антитела се използват широко за лечение на някои видове рак. Моноклоналните антитела могат да бъдат насочени срещу антигени, които са специфични за рака или са свръхекспресирани върху раковите клетки. Те могат също да се насочат към специфични за родовете антигени, които също се намират в нормалните клетки. Някои моноклонални антитела се прилагат директно; други са свързани с радионуклид или токсин. Тези свързани антитела се наричат ​​конюгати антитяло-лекарство.

Трастузумаб, антитяло, насочено срещу протеин, наречен HER-2 (или Erb-B2), в допълнение към химиотерапията е доказано, че е полезно при HER-2, изразяващ метастатичен рак на гърдата. Антителата срещу CD19 и CD20 на нормални В клетки се използват за лечение на лимфоми (ритуксимаб), антитела срещу CD30 се използват за лечение на лимфом на Ходжкин (брентуксимаб ведотин), а антитела срещу CD33 се използват за лечение на миелоидна левкемия. Остър (гемтузумаб озогамицин).

Няколко моноклонални антитела, които овладяват имунитета срещу рак, включват тези срещу CTLA-4 (ипилимумаб) и така наречените инхибитори на имунната контролна точка, като PD1 и PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab, durvalumab, atezolizumab, avelumab). Pembrolizumab може да се използва за всеки напреднал рак с дефект на възстановяване на ДНК, независимо от анатомичното местоположение на рака. Тези лекарства понякога се дават самостоятелно или в комбинация с други противоракови лекарства.

Съвсем наскоро бяха разработени моноклонални антитела срещу рак, които атакуват 2 или дори 3 антигена. Тези моноклонални антитела са насочени към свързан с рака антиген и нормален антиген към Т-клетки с цел насърчаване на убиването на раковите клетки от Т-клетки. Blinatumomab, който е насочен към CD19 върху лимфобластните левкемични клетки, остри и срещу CD3 върху Т-клетките, е пример на биспецифично противораково моноклонално антитяло, проектирано.

Ваксини

Ваксините, предназначени да задействат или подобрят реакцията на имунната система към раковите клетки, са били задълбочено проучени и обикновено са донесли малка полза. Наскоро обаче, sipuleucel-T, автоложна имунотерапия, получена от дендритни клетки, показва умерено удължаване на живота при метастатичен рак на простатата.

По-важни са ваксините, предназначени за предотвратяване на рак. Примерите включват ваксини срещу човешкия папиломен вирус (HPV), който причинява рак на маточната шийка, главата и шията и други видове рак, и ваксини срещу вируса на хепатит В, който причинява рак на черния дроб.

Генна терапия

Генетичната модулация се изследва усилено. Стратегиите са антисензуална терапия, трансфекция от системни вирусни вектори, инжектиране на ДНК в тумори, генетична модулация на резецирани туморни клетки, за да се увеличи тяхната имуногенност и модификация на имунните клетки, за да се увеличи антитуморният им отговор.

Целенасочена терапия се отнася до лечение срещу специфичен ген или генен продукт, за който се смята, че е важен като причина или за прогресията на рака и не обозначава анатомичното място (например гърдата) или дори клетъчния тип. Например, пациенти с BRAF мутация те биха могли да получат инхибитор на BRAF, независимо дали имат меланом или левкемия. Целите на терапията обикновено се идентифицират чрез генетичен анализ на рака на всеки отделен пациент. Пример за целенасочена терапия е употребата на инхибитори на тирозин киназа (напр. Иматиниб, дазатиниб, нилотиниб) при хронична миелоидна левкемия, рак, причинен от мутация (BCRABL1). Повечето видове рак обаче се причиняват от десетки или дори стотици мутации, което прави подхода много по-сложен.

Наскоро бяха разработени лекарства, насочени срещу мутацията FLT3 (мидоставрин) и изоцитрат дехидрогеназа-2 (IDH2) (еназидениб) за лечение на някои форми на остра миелоидна левкемия и системна мастоцитоза (мидостаурин). Други лекарства, насочени към VEGF рецептори и EGFR са предимно маломолекулни киназни инхибитори (напр. сорафениб, ерлотиниб, гефитиниб, сунитиниб, регорафениб).

При някои хематологични състояния, като полицитемия вера и миелофиброза, свързани с миелопролиферативни новообразувания, се използват инхибитори JAK2 (руксолитиниб, федратиниб, пакритиниб).

Предлагат се лекарства, насочени към поли ADP рибоза полимераза (PARP) за BRCA-мутирал рак на яйчниците, рак на матката (фалопиевата тръба) и рак на перитонеума. Тези лекарства включват олапариб, рукапариб и нирапариб. Неблагоприятните ефекти включват токсичност на костния мозък (напр. Инфекция, кървене), умора, диария, главоболие, световъртеж и чернодробни и бъбречни аномалии.

Най-напредналата форма на генна терапия включва генетично модифициране на Т клетките на раково болен чрез вмъкване на рецептор за антиген в техните ракови клетки. Например, CD19 или CD20 антигени във връзка със стимулиращ сигнал за насърчаване на пролиферацията на Т-клетки се използват при пациенти с остра лимфобластна левкемия или лимфом. Тези модифицирани Т клетки са означени като химерни антигенни рецепторни клетки или CAR-T клетки. Тези клетки могат да произведат ремисии при пациенти с напреднало заболяване. Наскоро станаха достъпни две терапии с CAR-T клетки, tisagenlecleucel за млади пациенти с напреднала остра лимфобластна левкемия и axicabtagene ciloleucel за напреднали лимфоми.

Адювантно и неоадювантно лечение

При някои тумори с голяма вероятност за рецидив след операция и/или лъчетерапия рискът от рецидив може да бъде намален чрез прилагане на химиотерапия след завършване на първоначалната терапия, дори когато няма данни за остатъчни ракови клетки. Тази практика е известна още като адювантна химиотерапия. Може да се назначи и лъчева терапия, известна като адювантна лъчетерапия. Понякога се дават и двете.

Адювантно лечение

Адювантното лечение е химиотерапия или системна лъчетерапия, прилагана за унищожаване на неоткрит тумор тогава на първоначалната операция. Пациентите, които са изложени на висок риск от рецидив, могат да се възползват от употребата му. Общите критерии се основават на степента на локално разширение на първичния тумор, наличието на рак в лимфните възли и някои хистологични или биологични характеристики на рака. Адювантното лечение е увеличило преживяемостта без заболяване и степента на излекуване при рак на гърдата и дебелото черво.

Неадювантно лечение

Неоадювантното лечение се състои от прилагана химиотерапия или лъчетерапия преди на хирургията. Това лечение може да увеличи ресектабилността и да запази функцията на местните органи. Например, когато това неоадювантно лечение се използва при рак на главата и шията, хранопровода или ректума, може да е възможна по-малка последваща резекция.

Друго предимство на неоадювантното лечение е оценката на отговора на лечението; ако първичният тумор не реагира, е малко вероятно микрометастазите да бъдат унищожени и трябва да се обмисли алтернативен режим. Неоадювантната терапия може да маскира патологичния стадий на рака, като модифицира размера и границите на тумора и превръща хистологично положителните възли в отрицателни, усложнявайки клиничното стадиране. Неоадювантното лечение е подобрило преживяемостта при локално напреднал и възпалителен рак на гърдата, стадий IIIA рак на белия дроб, носоглътката и пикочния мехур.

Повече информация

Актуалният списък на лекарствата, използвани за лечение на рак на Националния институт по рака