Специален монографичен брой за туберкулозата/Специален монографичен брой за туберкулозата

лекарствени

Семинар по програми за борба с туберкулозата в затворите и големите градове/Семинар по програми за борба с туберкулозата в затворите и големите градове

Лекарствени взаимодействия между антиретровирусни и антитуберкулозни лекарства

Аптечна услуга. Болница Clínic Universitari. Барселона.

The лекарствени взаимодействия те са модификации или промени в реакцията на лекарство, вторично на действието на друго лекарство, храна, напитка или замърсител на околната среда 1 .

Включването на нови антиретровирусни препарати на пазара отвори нови перспективи в областта на ХИВ терапията, осигурявайки по-голяма полза за пациентите, които благодарение на тройната терапия са видели очакванията за оцеляване и качеството на живот. От друга страна, при пациенти със съпътстваща туберкулоза терапията се усложнява от големия брой взаимодействия между антиретровирусните и туберкулозните лекарства. Протеазните инхибитори (PI) и ненуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI), антитуберкулозните лекарства като рифамицин и други антимикробни средства, използвани при лечението на опортюнистични заболявания като азолови противогъбични средства, макролиди или хинолони, имат голям брой фармакокинетични взаимодействия поради тяхното инхибиране или ензимно-индуцираща природа 1, които са клинично значими в много случаи. Липсата на знания за лекарствените взаимодействия между антиретровирусните и туберкулозните лекарства може да доведе до противопоказани асоциации със сериозни последици както за еволюцията на туберкулозата, така и за ХИВ 2 .

Най-важните взаимодействия между антиретровирусни лекарства и туберкулостатици са фармакокинетиката (промени в абсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията на лекарството поради асоцииране с друго лекарство), главно тези, които се случват на метаболитно ниво 1. Този тип взаимодействие може да има както благоприятни ефекти (повишаване на плазмените концентрации на лекарства с ниска бионаличност), така и вредни ефекти (увеличаване на плазмените концентрации с риск от токсичност или намаляване на същото, водещо до терапевтична неефективност) 1. Трябва също така да се вземе предвид, че както ХИВ инфекцията, така и туберкулозата могат да доведат до промени на физиологично и имунологично ниво, които могат да променят абсорбцията, метаболизма и свързването на плазмените протеини, влияейки върху степента на взаимодействие 3. Може да възникнат и някои фармакодинамични взаимодействия (модификации в отговора на прицелния орган, които могат да доведат до пристрастяване, синергия или антагонизъм), като например комбинирането на изониазид със ставудин или залцитабин може да увеличи риска от периферна невропатия 1, 4 .

Основните фармакокинетични взаимодействия между антиретровирусни и антимикобактериални средства са описани по-долу.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НА АБСОРБЦИОННОТО НИВО

Те могат да се състоят от промяна в скоростта на абсорбция, промяна в общото количество абсорбирано лекарство или и двата ефекта едновременно. Взаимодействията на ниво стомашно-чревна абсорбция могат да имат различни причини:

2. Ефекти върху изпразването на стомаха и стомашно-чревната подвижност. Тези пациенти могат да имат повишена стомашно-чревна подвижност, както поради наличието на диария, така и от лекарствено индуцирани.

3. Фиксиране или хелатиране на лекарства, образуващи неразтворими комплекси. Хинолоните и тетрациклините образуват комплекси с двувалентни йони (Ca2 +, Mg2 +, Al3 +), които намаляват тяхната абсорбция и могат да причинят терапевтичен неуспех 1. Поради това се препоръчва да се прилагат хинолони/тетрациклини 2 часа преди или 4 часа след което и да е лекарство или храна, съдържащи тези катиони (антиациди, ddI, сукралфат, млечни продукти) 1 .

4. Ефекти от храната (таблица 1). Изониазид и рифампицин трябва да се прилагат на гладно, докато рифапентинът се абсорбира най-добре в присъствието на храна. Бионаличността на рифабутин, пиразинамид, етамбутол и флуорохинолони е минимално засегната от наличието на храна, така че те могат да се прилагат по време на хранене. При флуорохинолоните обаче е важно да се избягва прилагането им заедно с млечни храни, които поради високото си съдържание на калций могат да намалят усвояването им поради образуването на комплекси. Изониазид е нестабилен в присъствието на захари като глюкоза и лактоза, поради което трябва да се избягва приложение с напитки или лекарства с високо съдържание на тези захари, като залцитабин. Изстрелите със залцитабин и изониазид трябва да бъдат разделени с поне 1 час 3

5. Транспорт през Р-гликопротеина. P-гликопротеинът е мембранен транспортер с афинитет към голямо разнообразие от субстрати. Той се намира в епителните клетки на червата, черния дроб и бъбреците, в CD4 и CD8 лимфоцитите и в кръвно-мозъчната бариера. Експресията на P-гликопротеин води до намаляване на абсорбцията на субстратите и увеличаване на тяхното бъбречно и жлъчно елиминиране 5. Изглежда, че този израз се увеличава с напредването на HIV3 заболяването. Протеазните инхибитори показват висок афинитет към P-гликопротеин, така че високите концентрации на този гликопротеин могат да ограничат абсорбцията и разпределението на тези лекарства в цереброспиналната течност и лимфоцитите. Рифампицин действа като индуктор чрез увеличаване на експресията на P-гликопротеин в чревни клетки, което може да повлияе на абсорбцията на инхибитори на протеаза 3. .

От друга страна, заразените с ХИВ пациенти могат да проявят малабсорбция, чиито основни причини са: заболявания на стомашно-чревната лигавица (Комплекс Mycobacterium avium), инфекциозна диария (криптоспоридиаза или микроспоридиаза), хипо или ахлорхидрия, непоносимост към лактоза, панкреатична недостатъчност и атрофия на лигавицата, вторични за протеиново-калоричното недохранване 1. Доказано е, че абсорбцията на някои туберкулостатици може да бъде намалена при пациенти с напреднало HIV заболяване. Рифампицин и етамбутол са туберкулостатичните лекарства, най-предразположени към малабсорбция при тези пациенти, докато рифабутинът и рифапентинът се усвояват по-добре. Изониазид и пиразинамид се абсорбират добре при пациенти с ХИВ, въпреки че тяхната абсорбция е намалена при наличие на диария. Абсорбцията на флуорохинолони изглежда не е променена при тези пациенти 3 .

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НА РАЗПРЕДЕЛИТЕЛНОТО НИВО

Взаимодействията на разпределително ниво се произвеждат чрез изместване на свързването на лекарството с плазмените протеини. Те представляват интерес за тези лекарства със свързване с плазмените протеини над 90% 1. Като цяло те са склонни да не са от значение, освен ако изместеното лекарство също не е инхибирало метаболизма си или бъбречното му елиминиране е намалено 1. Това се случва, например с ритонавир, който поради високото си свързване с протеините е способен да измести други лекарства като саквинавир и инхибира метаболизма му 1 .

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НА НИВО НА МЕТАБОЛИЗЪМ

От друга страна, пациентите с ХИВ често имат промени в чернодробната функция, които възпрепятстват метаболизма. Неотдавнашно проучване показа, че активността на CYP3A4 е с 20% по-ниска при тези пациенти, а активността на CYP2D 6 с 40% по-ниска от тази на здравите доброволци6. Най-честите причини са засягане на черния дроб от вируси на хепатит В, С и делта, опортюнистични инфекции от микобактерии (М. туберкулоза, MAC), лайшмания и цитомегаловирус, наред с други, и свързана с наркотици хепатотоксичност 1. Според някои автори прогресията на ХИВ заболяването е свързана с промяна във фенотипа на бърз до бавен ацетилатор тип 2 N-ацетилтрансфераза в противоречие с генотипа (бърз ацетилатор), въпреки че други автори не са потвърдили тези резултати 3. Изониазид се метаболизира чрез N-ацетилтрансфераза, така че метаболизмът му може да бъде намален при пациенти с напреднал ХИВ 3 .

Кларитромицин има клинично значими взаимодействия с карбамазепин и теофилин, така че се препоръчва да се наблюдават плазмените нива на тези лекарства, които могат да се увеличат поради инхибирането на техния метаболизъм, причинено от кларитромицин. Не се препоръчва свързването на кларитромицин с лекарства, които могат да предизвикат значителна токсичност чрез намаляване на неговия метаболизъм, като терфенадин.

Комбинацията от флуконазол с рифабутин повишава AUC на рифабутин с 80% поради ензимния инхибиторен ефект на флуконазол. Въпреки че тази асоциация е показала намаляване на епизодите на бактериемия поради МАИ, тя може също да увеличи риска от увеит, свързан с рифабутин 1 .

Друг по-рядък тип метаболитни взаимодействия са тези, които се появяват на нивото на конюгация на глюкуронид. Ритонавир и нелфинавир действат като индуктори на конюгация на глюкуронид. Индукторите на цитохром P450, като рифамицини, също могат да действат като индуктори на това ниво 1, като водят до намаляване на концентрацията на субстрати и могат да намалят тяхната терапевтична ефикасност. Зидовудин е глюкуронид и плазмените му концентрации се намаляват, когато са свързани с рифампицин или рифабутин, въпреки че изглежда, че тези взаимодействия нямат клинично значение 3. Абакавир също се метаболизира частично чрез глюкурониране, така че теоретично рифамицин също може да намали плазмените си концентрации 3. Чрез асоцииране на изониазид с абакавир, площта под кривата на двете лекарства теоретично може да бъде увеличена чрез инхибиране на алкохолна дехидрогеназа и UDP-глюкуронилтрансфераза 14 .

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НА НИВО НА ЕЛИМИНАЦИЯ БЪБРЕЦА

Лекарствата, които влошават бъбречната функция, като аминогликозиди, могат да намалят елиминирането на антиретровирусни препарати, които се елиминират главно чрез бъбреците, като 3TC, d4T и ddC1 Абакавир трябва да се свързва с повишено внимание с други нефротоксични лекарства поради риск от бъбречна токсичност 14 .

Кореспонденция: Монсе Тусет.
Аптечна услуга.
Болница Clínic Universitari. Вилароел, 170.
08036-Барселона.
Тел: 93- Факс: 93-
Имейл: [email protected]

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Tuset M, Miró JM, Codina C. Лекарствени взаимодействия, представляващи интерес при ХИВ терапията. В: González J, Moreno S, Rubio R, editores. ХИВ инфекция 1998. Мадрид: Дойма 1998.

2. Sundaram V, Driver CR, Munsiff SS. Практики за лечение на туберкулоза в ерата на протеазните инхибитори: проучване на доставчик. СПИН 1999; 13: 149-50.

4. Tuset M, Miro JM, Codina C, Martínez E, García F, Mallolas J, Gatell JM, Ribas J. Взаимодействия на антиретровирусни лекарства. В: Gatell JM, Clotet B, Podzamczer D, Miro JM (редактори). Практическо ръководство за СПИН. Клиника, диагностика и лечение 5-то издание. Барселона: Masson, 1998: 595-666.

5. Kim RB, Fromm MF, Wandel C, Leake B, Wood AJJ, Roden DM, Wilkinson R. Лекарственият транспортер P-гликопротеин ограничава оралната абсорбция и мозъчните антри на HIV-1 протеазни инхибитори. J Clin Invest 1998; 101: 289-94.

6. Гоцковски SK, Weidler J, Tonkin J, Morlan M, Raasch R, Van der Horst C, Kashuba ADM. Активността на цитохром P450 (CYP) 3A4 и 2D6 е намалена при инфектирани с ХИВ субекти. Abst # 656. В: Резюмета на 39-та Международна конференция за антимикробни агенти и химиотерапия, 1999.

7. Maldonado S, Lamson M, Gigliotti M, Pav JW, Robinson P. Фармакокинетично (PK) взаимодействие между невирапин (NVP) и рифабутин (RFB). Abst # 341. В: Резюмета на 39-та Международна конференция за антимикробни агенти и химиотерапия, 1999.

8. Сустива. Информационен лист за продукта. DuPont Pharma Laboratories 1998.

9. Venkatesan K. Фармакокинетични лекарствени взаимодействия с рифампицин. Clin Pharmacokinet 1992; 22: 47-65

10. Jorga K, Buss N. Фармакокинетично (ПК) лекарствено взаимодействие с мека желатинова капсула саквинавир. Abst # 339. В: Резюмета на 39-та Международна конференция за антимикробни агенти и химиотерапия, 1999.

11. Ribera E, Pou L, Fernández-Sola T, Campos P, Ocaña I, Vidal E, Pahissa A, Pascual C. Рифампицин намалява серумните концентрации на триметоприм и сулфаметоксазол при пациенти, заразени с ХИВ. Abst # 337. В: Резюмета на 39-та Международна конференция по антимикробни агенти и химиотерапия, 1999 г.

12. Система DrugdexR. Micromedex Inc. Healthcare Series. 1999 г.

13. Barradell LB, Plosker GL, McTavish D. Кларитромицин. Преглед на неговите фармакологични свойства и терапевтична употреба при Mycobacterium aviumintracellulare сложна инфекция при пациенти със синдром на придобита имунна недостатъчност. Наркотици 1993; 46: 289-312.

14. Agenerase. Информационен лист за продукта. Glaxo Laboratories. 1998 г.