ОПИСАНИЕ
Левотироксин (Т4) е синтетично полученият изомер на тирозин, хормон, секретиран от щитовидната жлеза. Левотироксинът се използва за лечение на първичен, вторичен (хипофиза) и третичен (хипоталамус) хипотиреоидизъм. Левотироксинът потиска секрецията на тиротропин при лечение на гуша и хроничен лимфоцитен тиреоидит и може да се използва в комбинация с антитиреоидни средства за предотвратяване на развитието на хипотиреоидизъм или гоитрогенеза по време на лечението на тиреотоксикоза.
Интравенозният левотироксин се използва главно за микседема кома.
Механизъм на действие: Левотироксинът показва всички действия на ендогенния хормон на щитовидната жлеза. Като цяло, хормоните на щитовидната жлеза влияят на растежа и узряването на тъканите, увеличават енергийните разходи и влияят върху ремоделирането на всички субстрати. Тези ефекти се медиират чрез контрола върху транскрипцията на ДНК и в крайна сметка чрез синтеза на протеини. Тиреоидните хормони играят неразделна роля както в анаболните, така и в катаболните процеси и са особено важни за развитието на централната нервна система при новородени. В тях те регулират клетъчната диференциация и пролиферация и помагат за миелинизацията на нервите и развитието на аксонални и дендритни процеси в нервната система.
Тиреоидните хормони, заедно със соматотропин, са отговорни за регулирането на растежа, особено на костите и зъбите. Тиреоидните хормони също понижават нивата на холестерола в черния дроб и кръвта и имат пряко стимулиращо сърцето действие. Прилагането на тиреоиден хормон причинява увеличаване на сърдечния дебит.
Прилагането на екзогенен хормон на щитовидната жлеза при пациенти с хипотиреоидизъм увеличава скоростта на метаболизма им, като подобрява метаболизма на протеините и въглехидратите, увеличава глюконеогенезата, улеснява мобилизирането на запасите от гликоген и увеличава синтеза на протеини. Когато се възстановят физиологичните нива на тиреоидния хормон, тиреостимулиращият хормон (TSH) се нормализира, ако основното нарушение е на нивото на щитовидната жлеза. Освобождаването на Т3 и Т4 от щитовидната жлеза в системното кръвообращение се регулира от TSH (тиротропин), който се секретира от предната хипофизна жлеза. Освобождаването на тиротропин се контролира от секрецията на освобождаващ хормона на щитовидната жлеза (TRH) от хипоталамуса и чрез механизъм за обратна връзка, зависим от концентрациите на цироидиращия хормон в кръвта. Когато нивата на Т3 и Т4 се повишат, TRH и TSH намаляват. Поради този механизъм за обратна връзка, прилагането на фармакологични дози екзогенен тиреоиден хормон при пациенти с нормална щитовидна жлеза потиска ендогенната секреция на щитовидния хормон.
Фармакокинетика: Левотироксин се прилага орално или интравенозно. Пероралната абсорбция е силно варираща (40-80%). Повечето перорални левотироксин се абсорбират от илеума и горната част на йеюнума. Абсорбцията може да се увеличи при гладуване и се намалява при пациенти със синдроми на малабсорбция, застойна сърдечна недостатъчност или диария. Някои храни, като соеви адаптирани храни и диетични фибри, намаляват усвояването на Т4. Абсорбцията може да бъде повлияна и от много лекарства.
Повече от 99% от левотироксин (Т4) се свързва с плазмените протеини, главно тироксин-свързващ глобулин (TGB), преалбумин и албумин. Тези протеини имат по-висок афинитет към Т4, отколкото към лиотиронин (Т3). Много лекарства и съпътстващи клинични състояния могат да повлияят на свързването на Т4-протеини, което води до клинично значими промени в активността на щитовидната жлеза като функция на метаболитно активното свободно лекарство.
Тиреоидните хормони не преминават лесно през плацентата и само малки количества се разпределят в кърмата.
Левотироксинът има по-бавно начало на действие и по-голяма продължителност от лиотиронина. Пълните терапевтични ефекти на левотироксин може да не са очевидни до 1-3 седмици след перорално приложение и да продължат за същото време след прекратяване на терапията. Тъй като пациентът с хипотиреоидна жлеза е еутиреоиден, секрецията на TSH намалява.
Пациентите с микседем, които получават интравенозно лечение с левотироксин, обикновено реагират през първите 8 часа след дозата, като ефектите са максимални след 24 часа.
Левотироксин (Т4) проявява бавен метаболитен клирънс. Основният път на метаболизма на хормоните на щитовидната жлеза е чрез последователно дейодиране. Т4 е монодейодиран главно в периферните тъкани, за да образува 80% от циркулиращия Т3. Черният дроб е основното място на разграждане както за Т4, така и за Т3; Дейодирането на Т4 се среща и на други допълнителни места, включително бъбреците и други тъкани. Приблизително 80% от дневната доза Т4 се дейодира, за да се получат равни количества Т3.
Тиреоидните хормони също се метаболизират чрез глюкурониране и сулфатиране и се екскретират директно в жлъчката и червата. Ентерохепаталната циркулация се появява и след неговата хидролиза и реабсорбция в червата. Йодът, отделен по време на метаболизма му, се използва за синтеза на хормони в щитовидната жлеза или се екскретира с изпражненията или урината.
Тиреоидните хормони се елиминират главно чрез бъбреците; част (20%) от конюгираните метаболити на Т4 се екскретира с фекалиите. Екскрецията на Т4 в урината намалява с възрастта. Елиминационният полуживот на левотироксин е 6-7 дни при еутиреоидни пациенти, 9-10 дни при пациенти с хипотиреоидизъм и 3-4 дни при пациенти с хипертиреоидизъм. Елиминационният полуживот на T3 е 300 mcg/ден, може да означава малабсорбция или взаимодействия с други лекарства.
При всички популации пациенти дозите трябва да се индивидуализират въз основа на клиничния отговор и лабораторните параметри.
Лечение на микседем:
ЗАБЕЛЕЖКА: Микседемната кома е животозастрашаваща спешна ситуация, характеризираща се с лоша циркулация и хипометаболизъм. Не се препоръчва перорално лечение, тъй като може да възникне непредсказуема абсорбция от стомашно-чревния тракт.
- Възрастни: 300-500 mcg IV първоначално, с допълнителна доза 100-300 mcg, приложена на втория ден, ако е необходимо. Непрекъснатото ежедневно приложение на 75-100 mcg IV трябва да продължи, докато пациентът се стабилизира и пероралното приложение е възможно.
За стимулиране на потискането на хормона на щитовидната жлеза (TSH) при възли на щитовидната жлеза, еутиреоидни гуши и добре диференциран карцином на щитовидната жлеза:
- Възрастни: Потискането на TSH изисква по-високи дози от тези, използвани за заместителна терапия. Индивидуализирайте дози, които обикновено са по-големи от 2 mcg/kg/ден PO. Като цяло нивата на TSH обикновено се потискат до по-малко от 0,1 mU/L за карцином на щитовидната жлеза и в диапазона от 0,1-0,3 mU/L за доброкачествени възли на щитовидната жлеза. Дозите на левотироксин трябва да бъдат индивидуализирани в зависимост от естеството на заболяването, желания клиничен отговор и лекувания пациент.
Максимални граници на дозата: Левотироксинът има тесен терапевтичен марж и дозата трябва да бъде индивидуализирана. Следват общи насоки.
• Възрастни:> 200 mcg/ден PO рядко се изисква. Неподходящ отговор на > 300 mcg/ден PO може да показва лоша адхезия, малабсорбция или лекарствени взаимодействия.
• Пациенти в напреднала възраст:> 200 mcg/ден PO рядко се изисква. Неподходящ отговор на > 300 mcg/ден PO може да означава лошо съответствие, малабсорбция или лекарствени взаимодействия.
• Юноши, при които растежът и пубертетът са пълни:> 200 mcg/ден PO рядко се изисква. Неподходящ отговор на > 300 mcg/ден PO може да означава лошо съответствие, малабсорбция или лекарствени взаимодействия.
• Юноши, при които растежът и пубертетът не са завършени: дозата трябва да бъде индивидуализирана.
• Деца: дозата трябва да бъде индивидуализирана.
• Бебета: дозата трябва да бъде индивидуализирана.
• Новородени: дозата трябва да бъде индивидуализирана.
Лабораторни тестове:
Общ серумен TT3 (TT3): Нормално ниво от 88 до 160 ng/dL,
Тиреостимулиращ хормон (TSH): нормалното ниво от 0,5 до 5,5 mIU/ml.
Трябва да се наблюдават фактори, които влияят върху лабораторните резултати от тестовете за функция на щитовидната жлеза. Те включват, но не се ограничават до лекарства, остри и хронични болестни състояния, възраст, ендогенни протеини и др.
Необходима е пълна клинична оценка за проследяване на признаците и симптомите на хипотиреоидизъм и хипертиреоидизъм.
Пациенти с чернодробно увреждане: Не са публикувани конкретни насоки за корекция на дозата при чернодробно увреждане. Не е необходимо коригиране на дозата.
Пациенти с бъбречно увреждане: не са публикувани конкретни насоки за коригиране на дозата в случай на бъбречно увреждане. Необходими са корекции на дозата.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ
Левотироксин рядко причинява реакции на свръхчувствителност. Левотироксин не трябва да се използва при пациенти с очевидна свръхчувствителност към хормони на щитовидната жлеза или някоя от съставките, съдържащи се в търговските продукти.
Левотироксинът е противопоказан при пациенти с тиреотоксикоза с всякаква етиология. Няма лечение. Необходимо е повишено внимание при прилагане на левотироксин на пациенти с автономна щитовидна тъкан, за да се избегне развитието на тиреотоксикоза.
Прилагането на левотироксин при пациенти с неконтролирана надбъбречна недостатъчност може да причини надбъбречна криза и поради това приложението на тиреоидни хормони е противопоказано. Надбъбречната недостатъчност трябва да бъде коригирана по време на едновременното приложение на левотироксин, тъй като тиреоидните хормони увеличават търсенето на надбъбречни хормони. Симптомите на надбъбречна недостатъчност могат да се влошат от приложението на тиреоидни агенти.
Левотироксинът е класифициран в категория А по време на бременност. Тиреоидните хормони изпитват минимален плацентарен трансфер и човешкият опит показва неблагоприятни ефекти върху плода. Също така, хипотиреоидизмът, диагностициран по време на бременност, трябва да бъде лекуван своевременно. Препоръчва се измерване на TSH през всеки триместър, за да се оцени адекватността на дозата. По време на бременност изискванията за дозата могат да се увеличат, но веднага след раждането дозата трябва да се върне към дозата преди бременността.
Тиреоидните хормони обикновено са съвместими с кърменето, като количеството хормони на щитовидната жлеза, отделяно в майчиното мляко, е минимално. Трябва да се отбележи, че като цяло са необходими адекватни дози за заместване на щитовидната жлеза, за да се поддържа нормалното кърмене.
Трябва да се вземат предпазни мерки, когато левотироксин се прилага на пациенти със сърдечни заболявания. Началните дози трябва да бъдат по-ниски от препоръчаните при пациенти без сърдечни заболявания.
Възрастните хора може да са по-чувствителни към сърдечните ефекти на заместването на щитовидната жлеза, като препоръчват по-ниски начални дози и по-бавна ескалация на същите. Тиреоидните агенти са сърдечни стимуланти и трябва да се използват с голямо внимание при пациенти със стенокардия или някои други съществуващи сърдечни заболявания, включително неконтролирана хипертония. Прекомерната доза може да доведе до повишен сърдечен ритъм, удебеляване на сърдечната стена, повишена сърдечна контрактилитет и да отключи ангина пекторис или сърдечни аритмии. Пациентите с коронарна артериосклероза, лекувани с левотироксин, имат по-висок риск от аритмии, особено по време на операция.
Едновременното приложение на левотироксин със симпатомиметични средства при пациенти с коронарна болест може да предизвика коронарна недостатъчност със свързаните с нея симптоми. Ако неблагоприятните сърдечни симптоми се развият или влошат, дозите на левотироксин трябва да бъдат намалени или спрени за една седмица и след това внимателно повишени до по-ниска доза. Тиреоидните лекарства са противопоказани при пациенти с остър миокарден инфаркт, който не е свързан с хипотиреоидизъм, като в този случай могат да се използват малки количества левотироксин, но само ако миокардният инфаркт е усложнен или причинен от хипотиреоидизъм.
Симптомите на други ендокринни нарушения, като захарен диабет, могат да се влошат от приложението на тиреоидни агенти. Терапията с левотироксин може да промени нуждите от антидиабетни лекарства, така че кръвната глюкоза трябва да се следи внимателно по време на лечението. Оттеглянето на тироксин може да причини хипогликемия при чувствителни пациенти.
Други състояния, способни да причинят хипотиреоидизъм (напр. Хипогонадизъм и морфологична нефроза), трябва да бъдат изключени преди започване на лечението с левотироксин. Пациенти с хипотиреоидизъм, вторичен спрямо хипопитуитаризма, вероятно са потиснали надбъбречната функция, така че това трябва да се коригира преди започване на терапия с левотироксин.
Употребата на лекарства за щитовидната жлеза за лечение на затлъстяване е противопоказана. Нормалните дози левотироксин не са ефективни за намаляване на теглото при пациенти с еутиреоидна жлеза, докато по-високите дози могат да причинят сериозна или дори фатална токсичност, особено когато се прилагат в комбинация със симпатиковите амини, използвани за техните аноректични ефекти.
Употребата на левотироксин е оправдана само за лечение на женско или мъжко безплодие, ако това безплодие е придружено от хипотиреоидизъм.
Дългосрочната употреба на левотироксин е свързана с намаляване на костната минерална плътност, особено при жени в менопауза. Пациентите трябва да получават минималната доза, необходима за желания клиничен и биохимичен отговор, за да се ограничат рисковете от остеопороза.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Левотироксинът може да намали ефекта на хипогликемичните лекарства. Следователно, плазмените нива на глюкоза ще бъдат често проследявани в началото на лечението с заместване на щитовидния хормон и дозата на антидиабетното средство ще бъде коригирана, ако е необходимо.
Ефектът от антикоагулантната терапия може да се засили, тъй като левотироксинът измества антикоагулантните лекарства от плазмените протеини. Параметрите на коагулацията ще трябва да се наблюдават редовно в началото на лечението с щитовидната жлеза. И ако е необходимо, дозата на антикоагуланта ще бъде коригирана.
Поглъщането на холестирамин инхибира абсорбцията на левотироксин. Следователно, левотироксин трябва да се прилага 4-6 часа преди приложението на холестирамин. Същото се случва и в случая на колестипол.
Лекарствата с алуминий (антиациди, сукралфат) могат да намалят ефектите на левотироксин. Следователно, лекарства, съдържащи левотироксин, се прилагат поне 4 часа преди тези антиациди.
Салицилати, дикумарол и фуроземид в дози от 250 mg и повече, клофибрат, фенитоин и други вещества могат да изместят левотироксин от плазмените протеини, което води до увеличаване на фТ4 фракцията.
Пропилтиоурацил, глюкокортикоиди, бета-симпатолитици, амиодарон и йодирани контрастни вещества инхибират периферната трансформация на Т4 до Т3. Поради високото си съдържание на йод, амиодаронът може да причини хипертиреоидизъм или хипотиреоидизъм. Препоръчва се голямо внимание при нодуларна гуша с евентуално неоткрита автономност.
НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ
Нежеланите реакции към левотироксин са редки. В допълнение към алергичните реакции (копривна треска или кожни обриви), нежеланите реакции често показват неподходяща доза на хормона. Много от признаците и симптомите на дисбаланс на щитовидната жлеза са фини и коварни. Проявите на предозиране на хормони на щитовидната жлеза или хипертиреоидизъм включват аменорея или друга менструална нередност, сърцебиене, диария, анорексия, тремор, треска, главоболие, алопеция, раздразнителност, нервност, непоносимост към топлина, изпотяване, безсъние, гадене/повръщане и загуба на тегло.
Излишъкът от левотироксин може косвено да увеличи натоварването на сърцето. При пациенти със сърдечни проблеми това може да доведе до симптоми като ангина пекторис, синусова тахикардия, предсърдно мъждене, застойна сърдечна недостатъчност. симптоми, които обикновено изискват прекратяване на лечението.
Лекарят трябва да внимава за съзвездия от симптоми, които постепенно се влошават с течение на времето. Някои пациенти може да не получават достатъчно хормон на щитовидната жлеза. При тези пациенти могат да присъстват признаци и симптоми на недодозиране или хипотиреоидизъм, включително: летаргия, умора, запек, непоносимост към студ, наддаване на тегло, нарушено интелектуално представяне или друг променен психически статус, суха кожа или коса, удебеляване на гласа, дебел език и в крайна сметка микседем.
Съобщава се за развитието на Pseudotumor cerebri при педиатрични пациенти, получаващи заместителна терапия с щитовидната жлеза. Точната честота и причинно-следствената връзка с лечението не са известни.