(Миеломатоза, миелом на плазмените клетки)

, Доктор по медицина, Институт за изследване на миелома и рак на костите

множество

  • Аудио (0)
  • Калкулатори (0)
  • Изображения (1)
  • 3D модели (0)
  • Маси (2)
  • Видео (0)

Честотата на множествения миелом е 2 до 4/100 000. Съотношението мъже: жени е 1,6: 1, а средната възраст е около 65 години. Преобладаването при чернокожите е два пъти повече, отколкото при белите. Етиологията е неизвестна, въпреки че са предложени хромозомни и генетични фактори, радиация и химикали.

Патофизиология

М протеинът (моноклонален имуноглобулинов протеин), произведен от злокачествени плазмени клетки, е IgG при около 55% от пациентите с миелом и IgA при около 20%. От пациентите, които произвеждат IgG или IgA, 40% имат и Bence Jones протеинурия, която е наличието на свободни моноклонални капа (κ) или ламбда (λ) леки вериги в урината. В 15-20% от случаите плазмените клетки секретират само протеин Bence Jones. IgD миеломът представлява около 1% от случаите. В редки случаи пациентите нямат М протеин в кръвта и урината си, въпреки че анализът, използван понастоящем за измерване на серумна свободна лека верига, показва моноклонални леки вериги при много от тези, считани преди за несекретиращи пациенти.

Развива се дифузна остеопороза или изолирани остеолитични лезии, обикновено в таза, гръбначния стълб, ребрата, бедрената кост и черепа. Лезиите се причиняват от костно заместване, вторично на разширяващи се плазмоцитоми или на цитокини, секретирани от злокачествени плазмени клетки, които активират остеокластите и инхибират остеобластите. Остеолитичните лезии обикновено са множествени; понякога те са единични интрамедуларни маси. Повишената костна загуба също може да доведе до хиперкалциемия. Самотните извънкостни плазмоцитоми са редки, но могат да бъдат локализирани във всяка тъкан, особено в горните дихателни пътища.

Бъбречната недостатъчност се появява при много пациенти по време на диагностицирането или се развива по време на нейното протичане. Бъбречната недостатъчност има много причини и е преди всичко резултат от отлагане на лека верига в дисталните тубули (свързано с миелом бъбречно заболяване) или хиперкалциемия. По същия начин пациентите често развиват анемия поради нефропатия или инхибиране на еритропоезата от ракови клетки, но понякога и поради други несвързани причини, като дефицит на желязо или дефицит на витамин В12.

Поради липсата на нормални антитела и други имунни дисфункции, някои пациенти са по-податливи на бактериална инфекция. Вирусните инфекции, особено херпес зостер, все по-често се разглеждат като последица от най-модерните начини на лечение, особено използването на протеазомни инхибитори бортезомиб, иксазомиб и карфилзомиб и моноклонални антитела като даратумумаб и елотузумаб. Амилоидозата засяга 10% от пациентите с миелом, най-често пациенти с ламбда тип М протеини.

Вариантни изрази на мултиплен миелом

Плазмацитоми, които се появяват извън костния мозък

Самотен костен плазмацитом

Изолирани костни плазмацитоми, които обикновено не произвеждат М протеин

Полиневропатия (хронична възпалителна полиневропатия)

Органомегалия (хепатомегалия, спленомегалия или лимфаденопатия)

Ендокринопатия (напр. Гинекомастия, тестикуларна атрофия)

Кожни промени (напр. Хиперпигментация, прекомерна коса)

Несекреторен миелом

Липса на М протеин в серума и урината

Наличие на М протеин в плазмените клетки

Знаци и симптоми

Постоянната болка в костите (особено в гърба или гърдите), бъбречна недостатъчност и повтарящи се бактериални инфекции са най-честите проблеми при представянето, но много случаи се откриват, когато рутинните лабораторни изследвания показват повишено кръвно налягане. Концентрацията на общия протеин в кръвта, протеинурия или анемия или бъбречна недостатъчност с неизвестна причина. Патологичните фрактури (т.е. фрактури, които се случват с минимална или без травма) са често срещани и вертебралният колапс може да доведе до компресия на гръбначния мозък и параплегия. Симптомите на анемия преобладават или могат да бъдат единствената причина за оценка в някои случаи, а няколко пациенти се проявяват с прояви на синдром на свръхвискозитет. Често се наблюдават периферна невропатия, синдром на карпалния тунел (особено при свързана амилоидна болест), необичайно кървене и симптоми на хиперкалциемия (напр. Полидипсия, дехидратация). Пациентите могат да имат и бъбречна недостатъчност. Лимфаденопатията и хепатоспленомегалията са редки.

Диагноза

Пълна кръвна картина с тромбоцити, цитонамазка от периферна кръв, утаяване на еритроцитите и химични тестове (азот в уреята в кръвта, креатинин, калций, пикочна киселина, LDH)

Електрофореза на серума и урината (в 24-часова проба от урина), последвана от имунофиксация; количествени имуноглобулини; леки вериги без серум

Рентгенови лъчи (костни рентгенови лъчи)

Изследване на костен мозък, включително конвенционални цитогенетични и флуоресцентни in situ хибридизационни изследвания (FISH)

Съществува съмнение за множествен миелом при пациенти на възраст> 40 години с необясними болки в костите, особено през нощта или в покой, други характерни симптоми или необясними лабораторни отклонения, като повишено съдържание на протеини в кръвта или урината, хиперкалциемия, бъбречна недостатъчност или анемия. Лабораторната оценка включва рутинни кръвни тестове, серумен LDH, бета-2 микроглобулин, серумна и уринна имуноелектрофореза и протеинова електрофореза, концентрация на свободна серумна лека верига, рентгенография и изследване на костния мозък (за преглед вж. [1, 2]).

Рутинните кръвни тестове включват пълна кръвна картина, ESR и химични определяния. Анемия се открива при 80% от пациентите, обикновено нормоцитно-нормохромна анемия с образуване на „купчини монети“ от червени кръвни клетки, групи от 3 до 12 червени клетки. Броят на белите кръвни клетки и тромбоцитите обикновено е нормален. Утаяването на еритроцитите обикновено е> 100 mm/h; Може да има повишаване на азота в уреята в кръвта, серумния креатинин, LDH, бета-2 микроглобулина и пикочната киселина. Понякога анионната празнина е ниска. Около 10% от пациентите имат хиперкалциемия по време на диагностицирането.

Имуноелектрофорезата и протеиновата електрофореза се извършват върху серумна проба и върху концентрирана проба от урина от 24-часова колекция, за да се определи количествено концентрацията на урина в протеин М. Серумната електрофореза идентифицира М протеина при около 80 до 90% от пациентите. Останалите 10-20% обикновено са пациенти със само свободни, моноклонални леки вериги (протеин Bence Jones) или IgD. При тях М протеинът почти винаги се открива чрез електрофореза на протеини в урината.

Електрофорезата с имунофиксация може да идентифицира имуноглобулиновия клас на М протеина (IgG, IgA или по-рядко IgD, IgM или IgE) и често може да открие белтъци от лека верига, ако серумната имуноелектрофореза е фалшиво отрицателна; електрофореза с имунофиксация се извършва, дори ако серумният тест е отрицателен, ако има силно съмнение за множествен миелом.

Анализът на леката верига без серум с дефиниция на съотношенията капа и ламбда помага за потвърждаване на диагнозата и може също да се използва за наблюдение на ефикасността на лечението и предоставяне на прогностични данни.

Ако диагнозата е потвърдена или диагнозата е много вероятна, се измерва серумната концентрация на бета-2-микроглобулин и заедно със серумен албумин се използва за стадий на пациенти като част от международната система за стадиране (вж. Таблица Международна система за стадиране на мултиплен миелом). Бета-2 микроглобулинът е малък протеин, намиращ се в мембраната на всички клетки. Концентрацията му варира директно в зависимост от масата на тумора и тежестта на бъбречната дисфункция.

Ревизирана международна система за постановка на множествена миелома

5-годишна преживяемост (%)

FISH = флуоресцентна in situ хибридизация; LDH = лактат дехидрогеназа.

Рентгенологичните изследвания включват изследване на скелета (т.е. обикновени рентгенови лъчи на черепа, дългите кости, гръбначния стълб, таза и ребрата). В 80% от случаите се наблюдават литични ударни лезии или дифузна остеопороза. Сканирането на костите обикновено не е полезно. ЯМР може да предостави повече подробности и се прави, ако има конкретни места на болка или неврологични симптоми. PET-CT може да предостави прогностична информация и може да помогне да се определи дали пациентите имат единичен плазмацитом или мултиплен миелом.

Извършва се аспирация на костен мозък и биопсия, показваща листове или клъстери от плазмени клетки; миелом се диагностицира, когато> 10% от клетките са от този тип. Засягането на костния мозък обаче е неравномерно; следователно някои проби от пациенти с миелом могат да покажат 10% плазмени клетки. И все пак броят на плазмените клетки в костния мозък рядко е нормален. Морфологията на плазмените клетки не корелира с класа на синтезирания имуноглобулин. Хромозомните изследвания на костния мозък (например с цитогенетични техники за оценка като флуоресценция in situ хибридизация [FISH] и имунохистохимия) могат да разкрият специфични кариотипични аномалии на плазмените клетки, свързани с разликите в оцеляването.

Диагностиката и диференциацията на други злокачествени тумори (например метастатичен карцином, лимфом, левкемия) и моноклонална гамопатия с несигурна значимост обикновено изискват множество критерии.

Клонални плазмени клетки от костен мозък или плазмацитом

М протеин в плазмата, урината или и двете

Засягане на органи (хиперкалциемия, бъбречна недостатъчност, анемия или костни лезии)

При пациенти със серумен М протеин миеломът е показан от Bence Jones proteinuria> 200 mg/24 часа или анормални леки вериги без серум, остеолитични лезии (без данни за метастатичен рак или грануломатозно заболяване) и пластини или клъстери от плазмени клетки в костния мозък.

Диагностични справки

1. Rajkumar SV, Kumar S: Множествен миелом: Диагностика и лечение. Mayo Clinic Proc 91 (1): 101-119, 2016. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.11.007

2. Раджкумар SV: Миелом днес: Определения на заболяванията и напредък в лечението. Am J Hematol 91 (1): 90-100, 2016. doi: 10.1002/ajh.24392

Прогноза

Болестта е прогресивна и нелечима, но средната преживяемост напоследък се е подобрила до> 5 години в резултат на терапевтичния напредък. Неблагоприятните прогностични признаци при диагностицирането са по-ниски нива на серумен албумин, по-високи нива на бета-2 микроглобулин, повишени нива на LDH и специфични цитогенетични аномалии в туморните клетки. Пациентите, които първоначално имат бъбречна недостатъчност, също имат лош резултат, освен ако бъбречната функция не се подобри с лечението (което обикновено се случва при настоящите терапевтични възможности).

Тъй като множественият миелом в крайна сметка е фатален, на пациентите трябва да се предлага консултация в края на живота с участието на подходящо семейство и приятели. Трябва да се включат предварителни медицински инструкции, използване на сонда за хранене и облекчаване на болката.

Лечение

Химиотерапия при симптоматични пациенти

Талидомид, леналидомид или помалидомид и/или бортезомиб, карфилзомиб или иксазомиб с кортикостероиди и/или конвенционална химиотерапия

Моноклонални антитела, включително елотузумаб и даратумумаб

Поддържаща терапия с кортикостероиди, талидомид и/или леналидомид и протеазомни инхибитори, особено перорален иксазомиб

Възможно алогенна трансплантация на стволови клетки

Възможно лъчева терапия на специфични симптоматични области, които не реагират на системна терапия

Лечение на усложнения (анемия, хиперкалциемия, бъбречна недостатъчност, инфекции и скелетни наранявания [особено тези, свързани с висок риск от фрактури])

Лечението на миелома се е подобрило през последните 2 десетилетия и дългосрочната преживяемост е разумна терапевтична цел (1–4). Състои се от директно лечение на злокачествени клетки при симптоматични пациенти или такива с органна дисфункция, свързана с миелом (анемия, бъбречна дисфункция, хиперкалцемия или костно заболяване).

Рисковите фактори за налагане на бързо лечение на миелом при пациенти с ранна органна дисфункция включват> 60% плазмени клетки в костния мозък,> 1 лезия при ЯМР и нива на серуми без леки вериги> 100 mg/L. Следователно се счита, че тези пациенти имат активен миелом и се нуждаят от незабавно лечение, въпреки че почти всички рандомизирани клинични проучвания за ранно лечение на тези пациенти все още не са показали увеличение на общата преживяемост. Пациентите без тези рискови фактори и крайната органна дисфункция е малко вероятно да се възползват от незабавна терапия, която често се отлага до появата на симптоми или усложнения.

Лечение на злокачествени клетки

Доскоро първоначалното лечение се състоеше от конвенционална химиотерапия с перорален соломфалан и преднизон, прилагани на цикли от 4 до 6 седмици за общо 8 до 12 цикъла с месечна оценка на отговора. Въпреки това са постигнати превъзходни резултати с добавянето на протеазомния инхибитор бортезомиб (или карфилзомиб) или имуномодулиращите агенти леналидомид или талидомид. Други антинеопластични лекарства, включително циклофосфамид, бендамустин, доксорубицин и неговият пегилиран липозомен аналог на доксорубицин, също са по-ефективни, когато се комбинират с имуномодулиращо средство (талидомид, леналидомид или бортезомиб). Проучванията показват по-добра преживяемост, когато първоначалното лечение включва бортезомиб и леналидомид с кортикостероиди. Освен това добавянето на моноклонално антитяло даратумумаб към бортезомиб и дексаметазон като част от първоначалното лечение изглежда подобрява резултатите.

Отговорът към лечението (вж. Таблица Определение на отговора към лечението на рак) се доказва от намаляване на М протеина в серума и урината, намаляване на серумните нива на свободната лека верига, увеличаване на броя на еритроцитите, подобрение в бъбречната функция при пациенти с бъбречна недостатъчност и нормализиране на концентрациите на калций при тези с повишени нива. Костната болка и умората също трябва да намалят.

Автоложна трансплантация на стволови клетки от периферна кръв може да се има предвид при пациенти с адекватна функция на сърцето, черния дроб, белите дробове и бъбреците, особено тези, чието заболяване е стабилно или е реагирало след няколко цикъла на първоначално лечение. Проучванията обаче показват, че новите възможности за лечение са много ефективни и могат да направят трансплантацията по-малко необходима или напълно ненужна.

Алогенната трансплантация на стволови клетки след немиелоаблативна химиотерапия (напр. Ниски дози циклофосфамид и флударабин) или ниска доза лъчева терапия може да доведе до 5-10 годишна преживяемост при някои пациенти. Въпреки това, алогенната трансплантация на стволови клетки с миелоаблативна или немиелоаблативна химиотерапия остава експериментална поради високата заболеваемост и смъртност, свързани със заболяването присадка срещу гостоприемник.

Лечение на рецидивирал или рефрактерен миелом

При рецидивирал или рефрактерен миелом могат да се използват комбинации от протеазомен инхибитор (бортезомиб, иксазомиб или карфилзомиб) с имуномодулатор (талидомид, леналидомид или помалидомид) и химиотерапия или кортикостероиди. По принцип тези лекарства се комбинират с ефективни лекарства, които пациентът все още не е получил, въпреки че тези с продължителни ремисии могат да реагират на ново лечение със същия график, който е предизвикал първоначалната ремисия. Пациентите, които не реагират на определена лекарствена комбинация, могат да реагират, когато бъдат заместени с друго лекарство от същия клас (напр. Протеазомни инхибитори, имуномодулиращи агенти, химиотерапевтични лекарства).

По-новите моноклонални антитела също могат да бъдат високо ефективни при рецидивиращ или рефрактерен миелом и включват даратумумаб и елотузумаб. И двете антитела са най-ефективни, когато се комбинират с леналидомид или помалидомид и дексаметазон. Даратумумаб също дава по-добри резултати, когато се комбинира с бортезомиб и дексаметазон.

Поддържаща терапия

Изпитано е поддържащо лечение с не-антинеопластични лекарства, като интерферон алфа, което удължава ремисията, но не подобрява преживяемостта и е свързано със значителни неблагоприятни ефекти. След отговор на схеми, базирани на кортикостероиди, кортикостероидите сами по себе си са ефективни като поддържащо лечение. Талидомид може също да бъде ефективен като поддържащо лечение, а проучванията показват, че леналидомид самостоятелно или с кортикостероиди също е ефективно поддържащо лечение. Съществува обаче известна степен на загриженост относно вторичното злокачествено заболяване сред пациентите, получаващи дългосрочно лечение с леналидомид, особено след алогенна трансплантация на стволови клетки, и рискът от развитие на вторични ракови заболявания трябва да бъде преценен, когато се оценява спрямо по-добрата преживяемост. В допълнение, пероралният протеазомен инхибитор иксазомиб е ефективен като единичен агент при поддържаща терапия. Все още не е известно дали комбинацията от иксазомиб с леналидомид е по-ефективна при тази обстановка.

Лечение на усложнения

В допълнение към директното лечение на злокачествени клетки, това трябва да се справи и с усложненията, включително