Ана Пурас 1, Кристубал Солозбал 2

1 S. на патологията и 2 S. на нефрологията. Университетска болница Virgen del Camino. Памплона. [email protected]

Обсъждат се морфологичните находки на хиперпаратиреоидизъм при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, като се свързват с еволюционния стадий на заболяването и с аналитичните резултати. Изложени са диагностичните трудности на патолога в тази област на ендокринната патология и необходимостта да има клинична информация за правилна оценка на всеки отделен случай.

Ключови думи: вторичен и третичен хиперпаратиреоидизъм, хронична бъбречна недостатъчност, нодуларна паратиреоидна хиперплазия.

Морфология на хиперпаратиреоидизма при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. Значението на клинико-патологичната корелация

Морфологичните модели на хиперпаратиреоидизъм при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност се разглеждат във връзка с развитието на заболяването и лабораторните находки. Обсъждат се диагностичните предизвикателства в тази област на ендокринната патология и се коментира необходимостта от клинична информация за адекватна оценка на отделните случаи.

Ключови думи: вторичен и третичен хиперпаратиреоидизъм, хронична бъбречна недостатъчност, нодуларна хиперплазия на паращитовидните жлези.

Често се оказваме нужда от диагностициране на лезии, за чиято правилна оценка е от съществено значение да имаме клиничната информация на онези, които чрез пробата, която изпращат за проучване, се консултират с нас; И все пак, много пъти това не е така и самите патолози са тези, които трябва да изучават и оценяват клиничната история, нещо, на което изобщо не сме чужди, но което води до по-голяма отдаденост към всеки отделен случай. Тази необходимост е особено очевидна при функционалната патология и по-специално при ендокринната патология, тъй като при тях управлението на клинични и аналитични параметри, в допълнение към морфологичните параметри, е от съществено значение.

Под хиперпаратиреоидизъм разбираме ситуация на промяна в баланса между паратиреоидния хормон (PTH) и серумния калций, което води до високи нива на PTH в кръвта; нивата на серумния калций ще варират в зависимост от причината за метаболитното нарушение (1).

Най-честите причини, поради които паращитовидните жлези ще бъдат насочени към патолога, са показани в таблица 1; В тази статия ще се съсредоточим по-конкретно върху изследването на вторичния хиперпаратиреоидизъм, причинен от хронична бъбречна недостатъчност, патология, която през последните години е обект на специално посвещение от нефролози и патолози.

морфологични

Състои се от увеличаване на паренхима на паращитовидната жлеза с участието на всички жлези, което се дължи на известен стимул, който причинява хиперсекреция на паращитовидния хормон (2,3). Патологичните състояния, които водят до него, са множество, но най-честата причина е хроничната бъбречна недостатъчност. Може да се появи и при пациенти с остеомалация, поради диетичен дефицит на витамин D или калций, или поради липса или недостиг на витамин D рецептори или PTH рецептори (псевдохипопаратиреоидизъм), или тежка хипомагнезиемия, наред с други.

При хронична бъбречна недостатъчност (CRF) циркулиращият активен витамин D намалява, в ситуация на хиповитаминоза D, както и неговите рецептори в паращитовидните жлези; Парадоксално, но тези пациенти стават все по-устойчиви на витамин D и калций с напредването на заболяването. Следователно има дифузна хиперплазия на всички паращитовидни жлези, въпреки че в някои случаи може да се получи някаква атрофичност, забавена от по-изразената хиперплазия на останалите.

Действие на витамин D

Витамин D от диетата се абсорбира от червата под формата на холекалциферол, първоначално хидроксилиран в черния дроб, превръщайки се в 25 (OH) Vit. D, едва активен принцип, и два пъти се хидроксилира в бъбреците, превръщайки се в калцитриол (1-24-25 (OH) 3Vit.D), който е най-активният принцип. При CRF тази последна стъпка не се случва и именно тази хиповитаминоза D, произтичаща от това, причинява хиперпаратиреоидизъм по различни механизми: а) намалява абсорбцията на калций; б) намалява чувствителността към калций; броят на калциевите рецептори е по-малък (4); в) индуцира хиперплазия на паращитовидните жлези, тъй като гените за клетъчна пролиферация не се инхибират от споменатия витамин, нито се активират тези за апоптоза; г) продължителното му отсъствие от своя страна причинява клетъчна нечувствителност към витамин D в паращитовидните клетки, поради намаляване на броя на рецепторите за този витамин; един от клиничните тестове за стадий на хиперпаратиреоидизъм се основава на отговора или не на супрафизиологични дози витамин D. Всичко това, заедно със задържането на фосфати поради недостатъчното му елиминиране от бъбреците, води до хроничен стимул на паращитовидните жлези.

Ролята на витамин D е толкова важна, че може да промени резултата от изотопното проучване с 99mTecnecio-MIBI и е от съществено значение да се отмени приложението му, ако е предписано на пациента, за да може да се прави диференциация предоперативно между аденом ( улавя MIBI) и хиперплазия (не го улавя), при първичен хиперпаратиреоидизъм или между третичната (не го улавя) и четвъртичната (не го улавя) фази, които ще коментираме по-късно, на вторичния хиперпаратиреоидизъм в бъбречни пациенти, при които ако резултатът не е от проучването с MIBI е много по-малко полезен. Също така трябва да се има предвид, че при липса на витамин D костта става все по-нечувствителна към паращитовидния хормон и за обичайното му ремоделиране ще са необходими по-високи нива от него; Поради тази причина, поради много високите нива на PTH, които се срещат при хиперпаратиреоидизъм при CRF, костните морфологични промени рядко ще бъдат изразени под формата на "кафяви тумори", както се случва при първичен хиперпаратиреоидизъм, а по-скоро под формата на остеопороза.

Нормалната тенденция при тези пациенти е към хипокалциемия (6), но въпреки че нивата на калций в кръвта са нормални, пациентът се държи така, сякаш е хипокалциемия, поради нечувствителността, която от своя страна съществува в жлезата към калция; цифрата на калцемията ще зависи от фазата, в която се намираме, въз основа на това дали е имало мобилизация на костен калций или не. По този начин можем да открием хипо, нормо или хиперкалциемия.

Цифрите, които могат да бъдат достигнати при пациенти с ХБН на ПТХ, са много високи, тъй като, както видяхме, три фактора им влияят: калций, фосфор и витамин D (11,12).

От друга страна, ако някои пациенти имат освен бъбречната си недостатъчност, диабет или друго "инвалидизиращо" заболяване или напреднала възраст, трябва да се има предвид, че клиничната последица може да бъде "хипопаратиреоидизъм" вместо хиперпаратиреоидизъм, за по-ниска реакция на организма към стимули; в тези случаи лечението ще бъде насочено към създаване на относителен «хиперпаратиреоидизъм», причиняващ още по-високи нива на циркулиращ ПТХ.

Поради това е най-добре да се предотврати хиперпаратиреоидизъм, контролиране на фосфора, управление на калция в нормални стойности и контролиране на PTH, осигурявайки нощен витамин D.

Морфологични аспекти на вторичния, „третичен“ и „четвъртичен“ хиперпаратиреоидизъм

В началните етапи жлезите са еднородни и леко уголемени и малко по малко увеличават размера си повече, въпреки че този растеж може да не е еднакъв при всеки един от тях (фиг. 1), достигайки теглото си над 6000 mg. В по-късните етапи се наблюдава нодуларен модел на пролиферация (фиг. 2), с образуване на фиброзни ленти, с области на кръвоизлив и кистозна дегенерация. Това е така наречената третична фаза на хиперпаратиреоидизъм.


Фиг. 1. Обща хиперплазия на паращитовидната жлеза, една от тях юкстатиреоидна.


Фиг. 2. Хиперпластичен паратиреоиден, нодуларен, в I.R.C.

Микроскопски при вторичен хиперпаратиреоидизъм се открива смес от различни клетъчни типове; най-често срещаното е, че първоначално се появява увеличение на вакуолизираните основни клетки поради увеличаване на съдържанието на гликоген; Както при други форми на паращитовидна хиперплазия, вътреклетъчните липиди са намалени; често се наблюдава и увеличаване на онкоцитните клетки, обикновено под формата на възли.

Хиперплазията при пациенти с продължителна ХНН, третичен стадий, обикновено е многовъзлична, образувайки хиперпластични възли, заобиколени от дебели влакнести ленти, така нареченото „обграждане“, много характерно за тази фаза, с огнища на кръвоизлив (фиг. 3) и отлагания на хемосидерин. Тези дебели влакнести ленти са това, което пречи на витамин D да навлезе в жлезата, тъй като той го прави чрез дифузия; В резултат на това той става все по-нечувствителен към него, допринасяйки за поддържането на паращитовидната хиперфункция, така че в тази фаза само хирургичното изрязване ще реши проблема.


Фиг. 3. Панорамно, нодуларно изображение на паращитовидната жлеза.

Понякога в една от жлезите може да настъпи хомогенен клонален растеж на клетките, който от своя страна показва и дебела влакнеста капсула; Това е така наречената кватернерна фаза с морфологичен образ на аденом (фиг. 4) или по-рядко карцином; И в двата случая тя трябва да се основава на хиперплазия във третичната фаза, за да се разграничи от аденом (или карцином) от първичен хиперпаратиреоидизъм, при който морфологичните диагностични критерии ще бъдат различни, както ще коментираме по-долу.


Фиг. 4. Различни видове клетки при хиперплазия.

От друга страна, за да се разграничи вторичният хиперпаратиреоидизъм (който ще изисква само медицинско лечение) от „третичен или четвъртичен хиперпаратиреоидизъм“ (който ще изисква хирургично лечение), ще е необходимо да се знае дали пациентът е реагирал или не на приложението на витамин D във формата, в която сме посочили и знаем дали продуктът калций х фосфор е добре контролиран.


Фиг. 5. Паратормон в хиперпластични клетки.

Принос към лечението

Описана е връзката на вторичния хиперпаратиреоидизъм с папиларен карцином на щитовидната жлеза, понякога случайно диагностицирана при извършване на паратиреоидектомия (16).

Налице е ясна клинико-патологична връзка между стадия на заболяването, аналитичните параметри и морфологичните находки при тези пациенти; Важно е обаче да се познават предшествениците, за да се избегне неадекватна диагностична интерпретация, ако моделите на вторичен хиперпаратиреоидизъм не се разпознават лесно при тези пациенти и особено ако се разглежда диференциалната диагноза със злокачествен процес на паращитовидните жлези. Ако хиперпаратиреоидизмът, причинен от хронична бъбречна недостатъчност, може да бъде адекватно контролиран, Патологичният отдел не трябва да получава паращитовидни жлези, съответстващи на вторичен хиперпаратиреоидизъм във третичната или четвъртичната фаза, тъй като аналитичният контрол може да бъде само медицински ("химическа" паратиреоидектомия) за дълго време.

Slatopolsky E. Ролята на метаболизма на калция, фосфора и витамин D в развитието на вторичен хиперпаратиреоидизъм. Нефрол Dial Transplant 1998; 13 (Suppl 3): 3-8.

Slatopolsky E, Brown A, Dusso A. Патогенеза на вторичния хиперпаратиреоидизъм. Бъбрек Int 1999; (Доп. 73): S14-19.

Сребро J: Молекулни механизми на вторичния хиперпаратиреоидизъм. Нефрол Dial Transplant 2000; 25 (Доп. 5): 2-7.

Jуdar Gimeno E, Martínez Dнaz-Guerra G, Azriel Mira S, Hawkins Carranza F. Рецептор, чувствителен към калций и паратормон. REEMO 2002; 11: 64-6.

Lloyd RV, Douglas BR, Young WF: Паратироидна жлеза. В: Ендокринни заболявания (Атлас на нетуморната патология, първа серия, фасцикул 1). Bethesda: AFIP; 2002. стр. 45-83.

Grimelius L, Дkerstrцm G, Johansson H, Juhlin C, Rastad J. Паращитовидните жлези. В: Функционална ендокринна патология. Виена: Блекуел; 1991. стр. 375-95.

Locatelli F, Cannata-Andна JB, Drueke TB, Horl WH, Fouque D, Heimburger O, Ritz E. Управление на нарушенията на метаболизма на калция и фосфатите при хронична бъбречна недостатъчност, с акцент върху контрола на хиперфосфатемията. Нефрол Dial Transplant 2002; 17: 723-73.

Brown EM, Gamba G, Riccardi D, Lombardi M, Butters R, Kifor O, Sun A, Hediger MA, Lytton J, Hebert SC. Клониране и характеризиране на извънклетъчен Ca (2 +) - чувствителен рецептор от говежди паратиреоид. Природа 1993; 366: 575-80.

Браун EM, MacLeod RJ. Извънклетъчно засичане на калций и сигнализация за извънклетъчен калций. Physiol Rev 2001; 81: 239-97.

Conigrave AD, Quinn SJ, Brown EM. L-аминокиселинен сензор от извънклетъчния Ca2 + -чувствителен рецептор. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 4814-19.

Hernandez A, Torres A, Concepcion MT, Salido E. Експресията на калциевите рецептори на паращитовидната жлеза не се регулира от повишен диетичен фосфор при плъхове с нормална и бъбречна недостатъчност. Нефрол Dial Transplant 1996; 11 (Suppl 3): 11-14.

Almadйn Y, Canalejo A, Ballesteros E, Anуn G, Canadillas S, Rodrnguez M. Регулиране на производството на арахидонова киселина чрез вътреклетъчен калций в паращитовидните клетки: ефект на извънклетъчния фосфат. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 693-98.

Lewin E, Garfia B, Recio FL, Rodríguez M, Olgaard K. Устойчиво понижаване на регулирането на mRNA на сензорния рецептор на калций при паращитовидни жлези на плъхове, когато тежкият вторичен хиперпаратиреоидизъм е обърнат чрез изогенна бъбречна трансплантация. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2110-16.

Puras Gil A, Lуpez Cousillas A. Отношение на патолога при хирургичната патология на паращитовидната жлеза. Патология 1988; 28: 392-96.

Gasparri G, Camandona M, Abbona GC, Papotti M, et al. Вторичен и третичен хиперпаратиреоидизъм: причини за рецидивиращо заболяване след 446 паратиреоидектомии. Ann Surg 2001; 233: 65-9.

Klyachkin ML, Sloan DA: Вторичен хиперпаратиреоидизъм: доказателства за асоцииран папиларен рак на щитовидната жлеза. Am Surg 2001; 67: 397-99.