Обобщение

Главен

Има разширяваща се клинична база данни, която включва естрогени и прогестини (хормонозаместителна терапия, ХЗТ) в развитието и растежа на рака на гърдата. Доказателствата в подкрепа на това заключение идват от два основни клинични източника: клинични проучвания за ХЗТ, първоначално предназначени да определят ползите от подходите за заместване в здравето на жените в постменопауза (Група за писане на здравна инициатива на жените, 2002; Million Women Study Collaborators, 2003) и Успешната клинична стратегия за лечение на рак на гърдата чрез блокиране на действието на естрогена.

Проучването „Милион жени“ предоставя мощна информация (Million Women Collaborators Study, 2003) за реалното въздействие на ХЗТ върху честотата на рака на гърдата. Общо 1 084 110 жени от Обединеното кралство са били наети, за да определят връзката между употребата на ХЗТ и честотата на рак на гърдата и смърт. Приблизително 10 години употреба на ХЗТ води до допълнителни 19 рака на гърдата на 1000 потребители. Тези данни се екстраполират на приблизително общо над 15 000 свързани с ХЗТ рак на гърдата през последното десетилетие във Великобритания.

За разлика от ефектите на заместването на хормоните върху честотата на рак на гърдата, използването на антиестроген, тамоксифен, за блокиране на действието на естроген при рак на гърдата (EBCTCG, 1998), или инхибитор на ароматазата, за предотвратяване на синтеза на естроген в постменопаузата. Пациентите (ATAC Trialist Group, 2002) са ефективни и се считат за стандартна стратегия за лечение на рак на гърдата. Всъщност концепцията за антиестрогенни интервенции е усъвършенствана с намаляване на риска от рак на гърдата чрез използването на тамоксифен (Cuzick et al, 2003) или ралоксифен (Cummings et al, 1999), както и предложения за оценка на различни аромати . Инхибитори като химиопрофилактици при високорискови популации в менопауза.

За случайния наблюдател клиничните доказателства изглежда показват, че естрогенът е вреден за здравето на жените и е особено замесен в развитието и растежа на рака на гърдата. Има обаче последствия от настоящите антихормонални стратегии и ние ще предложим нови концепции за резистентност към антихормонални лекарства при рак на гърдата, които могат бързо да бъдат включени в плана за лечение. С други думи, сега има възможности за унищожаване на чувствителни към естроген туморни клетки и насърчаване на нова иновация в терапията.

Класическа концепция за ориентация на тумора

Опитите за подобряване на ефикасността на адювантния тамоксифен чрез увеличаване на продължителността на лечението от 5 на 10 години са разочароващи (Fisher et al, 2001). Изглежда, че има намалена ефикасност на противотуморните действия на тамоксифен, вероятно поради развитието на лекарствена резистентност, но също така и увеличаване на естрогенните странични ефекти като рак на ендометриума и кръвни съсиреци. За разлика от това, използването на резистентен към агент инхибитор на ароматазата като непрекъснат адювант след 5 години адювант тамоксифен намалява честотата на рецидиви и контралатерален рак на гърдата с близо 50% в сравнение с липсата на лечение (Goss et al, 2003). Следователно цикълът на антихормонални стратегии може да поддържа пациентите без болести за дълги периоди.

Клиничните изпитвания на адювантна терапия с тамоксифен също предоставят ценна информация за подходящата продължителност на лечението, необходима за оценка на превенцията на първичен рак на гърдата. Прегледът на клиничните изпитвания в Оксфорд (EBCTCG, 1998) показва, че 1 и 2 години адювант тамоксифен води до умерено намаляване на контралатералния рак на гърдата, но 5 години адювант тамоксифен намалява контралатералния рак на гърдата с 50%. Тези данни са в съответствие с констатациите от проучването NSABP P-1, че 5 години прием на тамоксифен намалява честотата на инвазивен и неинвазивен рак на гърдата при високорискови жени преди и след менопаузата с приблизително 50% (Fisher et al., 1998 ). В момента в Съединените щати подходящо подбраните високорискови жени могат да използват 5-годишен курс на тамоксифен, за да намалят риска от рак на гърдата.

Въпреки факта, че SERM въвеждат ново измерение в терапията за профилактика на остеопороза и ишемична болест на сърцето, въпросът за неограничената продължителност на лечението с SERM ще има последици за естествената история на рака на гърдата. Ранното намаляване на честотата на ER-положително заболяване (Fisher et al, 1998; Cummings et al, 1999) потенциално ще доведе до SERM-резистентни ракови заболявания на гърдата, оставяйки онколога пред сложни лечебни решения, отколкото се очаква при все по-голям брой жени . Въпреки това, лабораторни проучвания са установили ново разбиране за устойчивостта на SERM, което потенциално може да превърне рака на гърдата от остро заболяване в хронично и контролируемо.

ПРОМЕНИ В РАЗБИРАНЕТО НА АНТИХОРМОННАТА УСТОЙЧИВОСТ

През последните 20 години се наблюдава голяма промяна в разбирането за лекарствена резистентност към антиестрогенен тамоксифен. В началото на 80-те години се очакваше тамоксифен да бъде ефективен при ER-позитивни ракови заболявания на гърдата, но неефективен при ER-отрицателни заболявания. Резистентността към тамоксифен ще се развие, тъй като ER положителните туморни клетки ще бъдат контролирани, но в крайна сметка те ще бъдат смазани от растежа на ER отрицателни ракови клетки на гърдата (Фигура 1А). Този модел обаче не съответства на известното клинично наблюдение, че някои пациенти с метастатичен рак на гърдата могат да бъдат продължително подлагани на последователни ендокринни терапии.

убиване

Еволюцията на антихормоналната резистентност. ( ДА СЕ ) Преди около 20 години се смяташе, че положителните естрогенни рецептори (ER +) обикновено реагират на отнемане на естроген или на селективен модулатор на естрогенни рецептори (SERM), като тамоксифен, но в крайна сметка ще възникне резистентност, тъй като ER клетките ще прераснат над тумор. ( Б. ) Възникващите клинични и лабораторни данни показват, че резистентността към SERM еволюира от придобита резистентност (фаза I) до фаза II, където всяка SERM ще поддържа растеж, докато несвързаната ER не предизвиква растеж. Въпреки това, естрогенът на физиологични нива причинява бърза апоптоза. Във фаза III туморите са напълно устойчиви на всички антихормонални терапии и растат спонтанно. Физиологичните концентрации на естроген обаче причиняват бърза апоптоза.

Изображение в пълен размер

Успешният контрол на рака на гърдата с антихормонална терапия изисква години на последователно лечение. Пречка за напредъка в терапията е ясното разбиране на промените, които настъпват в раковите клетки на гърдата като последица от цялостните антихормонални терапии. Предполага се, че раковата клетка трябва да създаде усъвършенствана мрежа за оцеляване и да потисне естествения процес на апоптоза, за да подмени непрекъснатия инхибиторен сигнал чрез ER. Доскоро нито един лабораторен модел не възпроизвеждаше предишния клиничен сценарий, но пропуските в нашите знания се коригират.

Лекарствената резистентност към тамоксифен се развива през три фази: фази I и II изискват тамоксифен или свързана с него SERM (O'Regan et al, 2002), за да се поддържа растеж, но във фаза III ER-положителният тумор е огнеупорен към всички антихормонални терапиите и растежът са независими от SERM (Jordan et al, 2003) (Фигура 1В).

Изненадващо, отговорът на тумора на гърдата към естроген по време на еволюцията на лекарствената резистентност се променя драстично, от първоначално стимулиране на растежа до пълно инхибиране след 5 години антихормонална терапия. Апоптозата се инициира в отговор на минимални концентрации на естрадиол, което води до драматична регресия на тумора при хетеротрансплантирани атимични мишки. Когато този феномен е забелязан и докладван за първи път в началото на 90-те години (Wolf and Jordan, 1993), се предполага, че естрогенът на жената действително е унищожил предварително чувствителни микрометастази по време на 5-годишно лечение с тамоксифен. С други думи, спирането на тамоксифен в критичен момент (5 години) е отговорно за дългосрочната статистика на оцеляването. Въпреки че концепцията може да има известна достоверност, знанието, че малките концентрации на естроген могат да имат драматичен ефект върху смъртта на туморните клетки, може да има важни клинични последици за лечението. Всъщност, ясното разбиране на механизма на резистентност във фази II и III е все по-важно за лечението на метастатичен рак на гърдата.

Настоящият фокус върху цялостната антиендокринна терапия всъщност може да бъде неблагоприятен за пациентите. Антитуморното действие на естрогена във фаза II на резистентност към тамоксифен може да бъде парадоксално обърнато с фулвестрант (Osipo et al, 2003). С други думи, естрадиолът причинява бърза регресия на тумора, фулвестрантът причинява подуване, но комбинация от естрадиол и фулвестрант предизвиква силен туморен растеж. Ако може да се докаже, че резистентност на лекарства от фаза II или III към тамоксифен се наблюдава при пациенти, тогава богата на естроген среда би подкопала действията на фулвестрант. Очевидно е, че може да се увеличи вероятността от отговор на фулвестрант чрез прилагане на инхибитор на ароматазата, но може би естрогенът трябва да бъде преследван като целенасочена алтернатива. За да се развие тази идея, би било ценно да се изследва дали наблюденията в лабораторията с развитието на лекарствената резистентност с тамоксифен се прилагат за други SERM и за клетките на рака на гърдата, които са се адаптирали към лишаване от естроген, т.е. като израз на резистентност към ароматазата. инхибитори.

Разширяване на концепцията за индуцирана от естроген апоптоза.

Естрадиолът инхибира растежа на MCF-7: 5C клетки и индуцира апоптоза. MCF-7: 5C клетки бяха клонирани от див тип MCF-7: WS8 клетки след дългосрочен растеж (1 година) в безестрогенна среда RPMI, съдържаща 10% (vv -1) зареден с въглерод декстран (DCC) фетален говежди серум (FBS), 2 mM глутамин, 100 U ml -1 пеницилин-стрептомицин, 6 ng ml -1 говежди инсулин и 1 × несъществени аминокиселини. ( ДА СЕ ) За ДНК тестове, MCF-7: 5C клетки се засяват в плаки с 12 ямки с плътност приблизително 20 000 клетки на гнездо в среда RPMI. Клетките се оставят да се аклиматизират за 24 часа и след това се третират с 0, 1, 1 или 10 пМ естрадиол (Е2) в продължение на общо 6 дни, като контролните клетки получават

Изображение в пълен размер

Клинични корелации

Възможности за насочване на естроген към тумора

Крайната цел на основното изследване ще бъде да се идентифицира молекулярният механизъм, който позволява на естрадиоловия ER комплекс да премине от механизъм за оцеляване чрез репликация до сигнал за смърт. Как ER комплексът знае кога да предизвика смъртта на анормална клетка? Доказателствата вече са налични, тъй като експресията на извънматочна ER в отрицателни ER клетки предотвратява репликацията (Jiang and Jordan, 1992), така че следващата стъпка ще бъде идентифициране на критични пътища в отрицателната ER клетка, които могат да преобразуват инхибирането на репликацията в индукцията на апоптоза.

Заключения

Новите знания за способността на ниските концентрации на естроген да причиняват апоптоза при широко лекувани тумори на гърдата имат потенциала да подобрят целевите терапии не само при рак на гърдата, но и при други видове рак. Забележителната способност на естрадиоловия ER комплекс, естествен път на трансдукция на сигнала, да различава между среда за растеж и среда на смърт е уникална. Прилагането на новите знания има непосредствено значение за лечението на метастатичен рак на гърдата и евентуалното поддържане на пациенти с рак на гърдата в продължение на десетилетия, като се използват антихормонални цикли, но с редовни „естрогенни зачервявания“, за да се убият резистентните клетки и впоследствие да се активира антихормоналната терапия . Най-важното е, че новите знания ще създадат стратегически план за интегриране на нови блокери за оцеляване в логична стратегия за лечение, като същевременно ще се използва нововъзникващата сила на "омическите" технологии за идентифициране на конкретни цели за бъдеща апоптотична терапия.

Израз на благодарност

Тази работа беше подкрепена от гранта за обучение на DOD за неоплазия на гърдата DAMD17-00-1-0386, програма за обучение по трансдукция на сигнала T32 CA70085-06, SPORE рак на гърдата P50 CA89018-03, Фондация за изследване на рака от Mama Lynn Sage и Avon Foundation.