Проблеми като затлъстяване и алкохолизъм изглежда хронично задействат рецептор в черния дроб, за който е известно, че усилва възпалението в отговор на нашественици като бактерии, съобщават учени.

Неумолимата и засилена активност на TREM-1 от своя страна ускорява нараняването на черния дроб и образуването на белези, първа стъпка към цироза и рак на черния дроб, според д-р Анатолий Хорузско, репродуктивен имунолог от Центъра за рак в Джорджия и Медицинския департамент от Медицинския колеж на Джорджия в университета Августа.

може

Известно е, че TREM-1 или експресираният от миелоидни клетки клетъчен рецептор-1 помага да се увеличи възпалението в краткосрочен план, за да ни помогне да се справим с чужди нашественици. Той също така повишава активността непосредствено след нараняване, когато засиленото възпаление, почистването на щетите и производството на колаген помагат за излекуването.

Но учените от Центъра за рак в Джорджия съобщават в Journal of Clinical Investigation първите доказателства, че когато се активира от хронични агенти, като затлъстяване и хепатит, TREM-1 допринася за разрушително ниво на възпаление, което води до увреждане на черния дроб и вероятно рак.

Нездравословната трансформация може да настъпи в рамките на пет до 50 години и може да бъде обратима до степен на цироза, ако нарушителят бъде спрян и естествената способност на черния дроб да се регенерира.

Хорузско и колегите му смятат, че TREM-1 един ден може да бъде друга точка на намеса, вероятно с лекарство, което може да върне активирането на TREM-1 до нормалните нива в резидентни, нежелани ядещи имунни клетки, наречени Kupffer клетки.

„В момента имаме лечение на хепатит С например, което е много ефективно, ако го лекуваме, преди да бъде нанесена твърде голяма вреда. Но ние нямаме лечение на щетите, свързани с алкохол или затлъстяване ”, казва Хорузско.

Те вече правят експерименти с лекарство, което поради своята структура трябва да позволява набиване на TREM-1, но дългосрочните цели включват лекарство, което би насочило този рецептор към клетките на Kupffer.

Известно е, че възпалението е ключов процес за удебеляване и белези на черния дроб, наречен фиброза, и намаляването на възпалението може да помогне за предотвратяване на прогресията на фиброзата. Но как възпалението и фиброзата възникват на клетъчно и молекулярно ниво е до голяма степен неизвестно, казва Хорузско, автор на изследването.

Работата му както върху животински модели, така и при човешки тъкани показва, че TREM-1 е от съществено значение и за двете.

В черния дроб TREM-1 се намира предимно в клетките на Kupffer, пребиваващите в черния дроб макрофаги, както и в моноцитите, вид бели кръвни клетки, които също могат да се развият в макрофаги, които ядат боклук.

Експресията на TREM-1 е ограничена в здрав човешки черен дроб, но активирането му се увеличава в краткосрочен план.

За да видят какво се случва при хроничен проблем, учените създават модел на хронично чернодробно заболяване, като затлъстяване или висока консумация на алкохол, използвайки въглероден тетрахлорид, отровен разтворител, намиращ се в масла, лакове и смола. Те откриха, че активирането на TREM-1 се повишава и се поддържа в увеличен брой клетки на Kupffer в черния дроб и други имунни клетки, циркулиращи в тялото.

Когато премахнаха TREM-1 от модела, те намалиха възпалението, нараняванията и последващата фиброза. Когато TREM-1 беше върнат на мишките, възпалението и свързаните с него щети се върнаха, което ги накара да копират TREM-1 като основна цел, която задвижва фиброгенезата.

Те открили, че TREM-1 дори набира други провъзпалителни клетки от костния мозък до черния дроб, много от които също могат да се превърнат в макрофаги, умножавайки възпаление, увреждане на чернодробните клетки и смърт.

„Това създава цикъл на повишена активност на много фронтове“, обяснява Хорузско. „Това създава хронично възпаление, без да участват бактерии или вируси, което е важно за развитието на чернодробни заболявания“, добавя той.

Тъй като чернодробните клетки умират от хронично възпаление, те освобождават червата си, наречени молекулни модели, свързани с увреждане, или DAMPs, докато напускат клетките. DAMP допълнително активира TREM-1 в макрофаги и увреждащи импулсни конструкции.

Там се установяват колагенът и фиброзата. Стелатните клетки в черния дроб обикновено са неактивни и съхраняват предимно витамин А. Когато TREM-1 се активира в макрофаги, той също активира самите макрофаги, които от своя страна активират звездните клетки.

Звездните клетки буквално променят формата си, освобождават витамин А и започват да произвеждат колаген. Колагенът е компонент на съединителната тъкан, който обикновено помага да се държат тъканите и кръвоносните съдове заедно и помага за заздравяването на рани. Черният дроб вече има малко колаген, но при този сценарий се отлага твърде много и чернодробната функция страда.

„Ефективността намалява и причинява допълнително увреждане на чернодробните клетки, които вече са били увредени от заболявания като хепатит или затлъстяване“, казва Хорузско. „Черният дроб на пациент с цироза например е наситен с колаген“, казва той.

Кръвните нива на ензимите аланин аминотрансфераза или ALT и аспартат аминотрансфераза или AST са показатели за увреждане на черния дроб и двете се увеличават и остават високи в техните модели. "Въпреки това, при нокаутираните мишки TREM-1 процентите са се повишили само в краткосрочен план, преди да се върнат на нивата преди нараняване, друг показател за ролята на TREM-1 в персистиращото възпаление и произтичащите от това щети", казва Хорузско.

Те също така откриха, че докато мишките със и без TREM-1 набираха допълнителни имунни клетки, като повече макрофаги и моноцити, от техния костен мозък веднага след нараняване, 72 часа по-късно нивата бяха много по-високи в кръвта и в чернодробните тумори от мишки, които също са имали TREM-1.

За да се види по-нататък ролята на клетките на Kupffer, когато TREM-1 е извън картината, те първо премахнаха клетките от двата модела на мишката, след което върнаха клетките на Kupffer, съдържащи TREM-1, и на двете, и двете успяха да причинят локализирани щети и набират имунни клетки от мозъка, за да подсилят допълнително възпалението. Но когато дефицитните на TREM-1 клетки на Kupffer бяха върнати в нормални мишки, прекомерното възпаление и увреждане на черния дроб не се появиха.

По същия начин те откриха значително по-голяма инфилтрация от клетки, експресиращи TREM-1 при пациенти с чернодробна фиброза.

"TREM-1 е молекула, която може да бъде много опасна и обикновено е много контролирана в тялото", обяснява Хорузско. Всъщност един от диагностичните критерии за инфекция на цялото тяло или сепсис е нивото на TREM-1 протеин в течната част на кръвта на пациента. И при рака на черния дроб, свързан с човешкия хепатит В, високите нива на експресия на TREM-1 в звездните клетки се считат за лош прогнозен показател.

„Балансът в нашето тяло е много, много регулиран и е важен. Алкохолът, затлъстяването или вирусите на хепатита променят баланса “, казва Хорузско.

Учените подозират, че откритията им от TREM-1 ще се задържат в други органи, включително белите дробове, сърцето и бъбреците, които също имат TREM-1 в макрофагите си.

Честотата на рак на черния дроб е нараснала рязко в САЩ, 43% при мъжете и 40% при жените, се казва в доклад, публикуван това лято от Центровете за контрол и превенция на заболяванията. През май 2017 г. CDC съобщи, че наскоро съобщените случаи на хепатит С са се утроили между 2010-2015 г. и Американското раково дружество казва, че ракът на черния дроб се е увеличил от деветата водеща причина за смъртност от рак до шестата между 2000-2016 г.

Най-честите причини за рак на черния дроб включват инфекция с вируса на хепатит В или С, прекомерна консумация на алкохол, затлъстяване и диабет, според CDC.

Черният дроб е част от стомашно-чревния тракт и филтрира кръвта от стомашно-чревния тракт, преди кръвта да циркулира в останалата част на тялото. Многобройните му функции включват жлъчна секреция, която ни помага да абсорбираме мазнините и да премахнем отпадъците; произвеждащи холестерол, триглицериди и фактори на кръвосъсирването, както и детоксикиращи химикали. Черният дроб е най-тежкият твърд орган в тялото и е разположен вдясно от тялото зад долните ребра.