Патолог; както е медиирано от имуноглобулин Е; от имуноглобулин Е до омализумаб Имунология

Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Имунологията е тримесечно научно списание, чийто интерес е насочен към изучаване на аспекти, свързани с биологията, физиологията, патологията и клиниката на имунната система. Следователно, научни ръкописи, които разглеждат всеки клиничен, експериментален или методологичен аспект в имунологията, ще бъдат разгледани за публикуване. Списанието счита, че използването на английския език като основен език в науката е за предпочитане, въпреки че ще бъдат публикувани и статии на испански. Редовно включва оригинални статии по изброените по-горе въпроси, рецензии, кратки съобщения и писма до редактора.

Индексирано в:

EMBASE, испански медицински индекс, MEDES, IBECS, Scopus, Science Direct

Следвай ни в:

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

• Обобщение
• Ключови думи
• Резюме
• Ключови думи
• Въведение

• Обобщение
• Ключови думи
• Резюме
• Ключови думи
• Въведение
• Роля на имуноглобулина e
• Обосновка за развитието на омализумаб
• Омализумаб: характеристики и механизми на действие
• Омализумаб: индикации
• Алергична астма
• "Вътрешна" астма
• Алергичен ринит
• Полипоза на носа
• Болести на дихателните пътища, свързани с aspergillus fumigatus
• Уртикарии
• Други субекти
• Сигурност
• Заключения
• Конфликт на интереси
• Библиография

Около 30-40% от населението на света е засегнато от едно или повече алергични заболявания. Имуноглобулин Е (IgE) е открит през 1967 г. и е признат за основен медиатор при алергия. Омализумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, което разпознава IgE като прицелна молекула чрез свързване с неговата постоянна фракция (Fc). Поради своето действие, той е в състояние да ограничи задействането на алергичния отговор, медииран от IgE антитела. Това е единственото моноклонално антитяло, което понастоящем е на разположение за лечение на пациенти с тежка астма, рефрактерно на конвенционалното лечение, с отлични резултати както при клинични изпитвания, така и при реални пациенти. Други IgE-медиирани образувания като алергичен ринит, назална полипоза, заболявания на дихателните пътища, свързани с Aspergillus fumigatus и хронични уртикарии, също са показали много обещаващи резултати, въпреки че понастоящем тяхното използване не е разрешено при тези заболявания. Тази статия прави преглед на развитието на омализумаб, неговите механизми на действие и резултатите, наблюдавани в проведени проучвания.

Около 30-40% от световното население е засегнато от едно или повече алергични заболявания. Имуноглобулин IgE (IgE) е открит през 1967 г. и е признат за основен медиатор при алергия. Омализумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, насочено към IgE като молекулярна мишена чрез свързване към Fc областта на циркулиращия IgE, като по този начин предотвратява IgE-медиираните клинични отговори. Понастоящем това е единственото моноклонално антитяло за лечение на тежка рефрактерна астма, с отлични резултати при клинични изпитвания и при реални пациенти. Други IgE-медиирани състояния, като алергичен ринит, назална полипоза, заболявания на дихателните пътища, свързани с Aspergillus fumigatus и хронична уртикария, също показват обещани резултати, въпреки че все още не са одобрени в рутинната клинична практика. Тази статия прави преглед на развитието на омализумаб, неговите механизми на действие и резултатите в Испания и други страни.

Роля на имуноглобулин Е

IgE е открит през 1967 г. от Йохансон 6 и Ишидзака 7. Алергичните заболявания се определят като патологични реакции на имунната система към безвредни вещества, на които хората обикновено са изложени. Докато някои вещества включват предимно реакции на свръхчувствителност II, III или IV, повечето алергични реакции към инхалирани или усвоени вещества са IgE-медиирани реакции от тип I на свръхчувствителност (фиг. 1). Основните от тях са бронхиална астма, ринит, конюнктивит, алергични реакции към определени храни или лекарства, ухапвания от насекоми и други реакции към различни вещества 5. Също така, при други образувания, при които алергичният възпалителен процес все още не е добре известен, е възможно IgE да има съответна роля, като назална полипоза (PN) или астма, наречена "присъща" или "неалергична", както ще се види по късно.

Първоначалният контакт на атопичния индивид с алергена води до процеса на сенсибилизация. Алергенът се представя на Th2 клетки от антиген-представящи клетки. Th2 клетките могат да селективно еволюират към активирането на В клетките и последващото производство на IgE, специфичен за въпросния антиген. Повторното излагане на същия антиген води до остър отговор, предизвикан от кръстосана реакция чрез свързване на антигена със специфични антитела, свързани с базофилни и мастоцитни рецептори. (Адаптирано от изображения, предоставени от Novartis и упълномощени за публикуване).

Имунен механизъм при алергични заболявания.

Първоначалният контакт на атопичния индивид с алергена води до процеса на сенсибилизация. Алергенът се представя на Th2 клетки от антиген-представящи клетки. Th2 клетките могат селективно да еволюират към активирането на В клетките и последващото производство на IgE, специфичен за въпросния антиген. Повторното излагане на същия антиген води до остър отговор, предизвикан от кръстосана реакция чрез свързване на антигена със специфични антитела, свързани с базофилни и мастоцитни рецептори. (Адаптирано от изображения, предоставени от Novartis и упълномощени за публикуване).

Омализумаб: характеристики и механизми на действие

Б: Омализумаб участва в модулацията на основния алергичен възпалителен процес в непосредствената и късната фаза на алергичния отговор. (Адаптирано от изображения, предоставени от Novartis и упълномощени за публикуване).

О: Чрез свързване със свободен IgE, омализумаб предотвратява свързването на IgE с неговите клетъчни рецептори и инхибира дегранулацията на мастоцитите и базофилите. В този процес IgE рецепторите се регулират надолу, помагайки за стабилизиране на мастоцитите и базофилите.

Б: Омализумаб се намесва в модулацията на основния алергичен възпалителен процес в непосредствената и късната фаза на алергичния отговор. (Адаптирано от изображения, предоставени от Novartis и упълномощени за публикуване).

Ефикасността на омализумаб е доказана за първи път в рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания 11. В тези проучвания добавянето на омализумаб значително намалява обострянията, посещенията в спешното отделение, симптомите на астма и подобрява качеството на живот на пациентите. По-късно тези открития бяха потвърдени в съвместна оценка на 7 рандомизирани проучвания 17 и 8 плацебо-контролирани проучвания 18. Все пак е добре известно, че пациентите, избрани за клинично изпитване, представляват само много малка част от „реалните“ пациенти в рутинната клинична практика. Наскоро Holgate et al. 15 и няколко наблюдателни проучвания в Европа 20–24 потвърждават полезността и безопасността на омализумаб в реални условия. Процентът на пациентите, спрели лечението, варира от едно проучване до друго, но при всички тях липсата на ефикасност е по-малка от 20%, за разлика от 30-40% при клиничните изпитвания. Едно вероятно обяснение е, че „реалните“ пациенти са по-тежки и по-малко подбрани астматици от тези, включени в клинични проучвания, въпреки че плацебо ефектът може да допринесе и за добрите резултати, наблюдавани в отворени проучвания.

Клинични и демографски характеристики на вербувани пациенти с тежка астма, лекувани с омализумаб.

Резултатите се изразяват като средна стойност със стандартно отклонение в скоби или като процент от пациентите.

Глобална оценка на терапевтичната ефикасност при лечение с омализумаб. Резултат: 0: влошаване; 1: няма значителни промени; 2: ограничени промени; 3: значително подобрение; и 4: пълен контрол. Източник: Vennera MC et al 24

Еволюция на обострянията при лечение с омализумаб. Източник: Vennera MC et al 24

Болести на дихателните пътища, свързани с Aspergillus fumigatus

Клиничният спектър на заболявания на дихателните пътища, свързани с Aspergillus fumigatus, включва астма с алергия към Aspergillus fumigatus, алергична бронхопулмонална аспергилоза (ABA) и бронхоцентрична грануломатоза. Досега тези пациенти имаха само глюкокортикоиди като лечение, но известните им неблагоприятни ефекти и понякога ниската им ефективност доведоха до търсенето на други терапевтични алтернативи 33. Няколко случая на алергична бронхопулмоарна аспергилоза, лекувани с омлизумаб, са публикувани с добри терапевтични резултати 34–36 .

През 2011 г. беше публикуван многоцентровият опит, извършен в Испания с 18 пациенти от 11 болници 37. Пациентите са проследявани средно 36 (28-42) седмици 28-41. В тази серия, най-дългият до момента, омализумаб е показал, че е ефективен за намаляване на дневните и нощните симптоми и обостряния, докато се наблюдава подобрение на белодробната функция, въпреки факта, че лечението с анти-IgE е свързано с намаляване или спиране на пероралния глюкокортикоид терапия. Въпреки глобалния успех, трябва да се отбележи, че при 5 пациенти (3%) лечението с омализумаб е спряно поради липса на ефикасност.

Счита се, че хроничната уртикария има автоимунна основа при до 45% от пациентите. Най-честата асоциация е наличието на имуноглобулин G (IgG) автоантитело, насочено към α-субединицата на IgE рецептора или към самия IgE. Това автоантитело омрежва α-субединиците, причинявайки дегранулация на базофилите и мастоцитите. Досегашните лечения обмисляха използването на антихистамини, системни глюкокортикоиди и циклоспорин, с които обикновено се получават малко терапевтични резултати и които са свързани със значителни неблагоприятни ефекти. Тъй като омализумаб намалява броя на Fc ? RI рецепторите върху мастоцитите и базофилите, се предполага, че е полезна при хронична уртикария. Kaplan et al. 38 представиха през 2008 г. своя опит с 12 случая. Те наблюдават значително клинично подобрение със значително намаляване на спасителните лекарства и без неблагоприятни ефекти. Понастоящем клиничните насоки EAACI/GA2LEN/EDF/WAO предвиждат използването на омализумаб при хронична уртикария, рефрактерна на рутинно лечение 39 .

В Испания Ferrer et al. 40 наскоро публикува своя опит при 9 пациенти с рефрактерна хронична уртикария, лекувани с омализумаб и лицензирани за „състрадателна употреба“. Клиничният отговор беше отличен. Дозировката е 300 mg, независимо от изходните IgE и теглото. При тези пациенти не са открити нито анти-IgE, нито анти-IgE рецепторни антитела.

Понастоящем омализумаб е оценен при други IgE-медиирани заболявания, като хранителна алергия към различни храни, с добри резултати, но библиографските справки все още са ограничени. Има и презентации на клинични случаи със синдром на Churg Strauss, но резултатите са променливи, въпреки че повечето са отрицателни. Същата ситуация се случва и с атопичния дерматит, при който се съобщава за много различни отговори.

Омализумаб има приемлив профил на безопасност и поносимост. При изчислена популация от 57 300 пациенти, лекувани между юни 2003 г. и декември 2006 г., честотата на анафилаксия, приписвана на омализумаб, е била по-малка от 0,2%. Не е доказана по-висока честота на злокачествени новообразувания, отколкото сред общата популация. Като мярка за безопасност, тъй като 75% от анафилактичните реакции са настъпили през първите 2 часа след първите 3 инжекции, работната група по безопасност на Omalizumab определи, че наблюдението 2 часа след първите 3 инжекции и половин час след следващите часове е достатъчно за покриване 75% от възможностите за реакция при пациент 41. Тази превантивна мярка е силно препоръчителна. Антитела срещу омализумаб са открити при малък брой пациенти в клинични проучвания, въпреки че понастоящем клиничното му значение не е известно.

Познаването на значението на IgE при алергични възпалителни заболявания доведе до развитието на омализумаб, анти-IgE антитяло, в рамките на новите биотехнологии. Въвеждането на омализумаб като допълнителна терапия при тежка астма, рефрактерна на конвенционалното лечение, показа ефективност, която надвишава очакванията. Резултатите коренно подобриха качеството на живот на пациентите, които дотогава бяха силно ограничени или възпрепятствани в развитието на приемлив живот и нямаха надежда за адекватно лечение. В допълнение, при употреба бяха открити други механизми на действие, които бяха неизвестни при разработването на лекарствения продукт на омализумаб.

Омализумаб се използва от изследователите за изследване на механизмите на алергията, като допълнително допринася за техните познания. Все още има много важни аспекти за изясняване. Сред лекуваните пациенти има група, която не реагира, без да може да установи причината. От съществено значение е да се знае колко дълго трябва да се прилага лекарството и дали е възможно да се спре лечението, без заболяването да се повтори. Без съмнение омализумаб представлява пробив в лечението на IgE-медиирани заболявания. Провежданите в момента изследвания се опитват да изяснят висящите съмнения. Също така е много вероятно с бързото развитие на биотехнологиите в близко бъдеще да се появи нов анти-IgE, който ще надмине сегашния.

Конфликт на интереси

Д-р Пикадо и д-р Веннера са получили принос от Novartis за изнасяне на презентации на научни събития.

• Мастоцитозно дружество по алергология и клинична имунология на Естремадура
• Бобови растения и зеленчуци Дружество по алергология и клинична имунология на Естремадура
• Ползите от суровата BARF диета; Puromenu
• Диета с нисък гликемичен индекс за отслабване
• Диетично меню за грейпфрут за отслабване - 5 килограма за 12 дни!