Клинична ревматология е официалният орган за научно разпространение на Испанското общество по ревматология (SER) и Мексиканския колеж по ревматология (CMR). Клиниката по ревматология публикува оригинални научни статии, статии, рецензии, клинични случаи и изображения. Публикуваните проучвания са предимно клинични и епидемиологични, но също така и основни изследвания.

поддържащо

Индексирано в:

Index Medicus/MEDLINE, Scopus, ESCI (Индекс на цитиране на възникващи източници), IBECS, IME, CINAHL

Следвай ни в:

CiteScore измерва средния брой цитати, получени за публикувана статия. Прочетете още

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

  • Обобщение
  • Ключови думи
  • Резюме
  • Ключови думи
  • Въведение
  • Обобщение
  • Ключови думи
  • Резюме
  • Ключови думи
  • Въведение
  • Постановка на болестта
  • Глюкокортикоиди
  • Азатиоприн
  • Метотрексат
  • Микофенолат мофетил
  • Лефлуномид
  • Триметоприм със сулфаметоксазол
  • Ритуксимаб
  • Интравенозен имуноглобулин
  • Продължителност и рискове от поддържаща терапия
  • Заключения
  • Конфликт на интереси
  • Библиография

ANCA-асоциираният васкулит са редки и сложни заболявания със системно участие. Развитието на съвместни групи в Европа и Съединените американски щати улесни провеждането на рандомизирани клинични проучвания, за да се гарантира безопасността при поддържащо лечение на тези заболявания. Въпреки че циклофосфамидът остава в сила за индукционната фаза, дългосрочните му неблагоприятни ефекти са довели до изследването на други имуносупресивни лекарства във фазата на поддържане. Тук разглеждаме тези проучвания със специално внимание на тези, които се отнасят до комбинацията от имуносупресивни лекарства и продължителността на лечението.

ANCA-асоциираните васкулитиди са редки и сложни системни заболявания. Проучванията за сътрудничество както в Европа, така и в Съединените американски щати са били особено важни при разработването на рандомизирани клинични проучвания, които са изследвали безопасността на поддържащата терапия за тези заболявания. Въпреки че циклофосфамидът продължава да бъде основното лекарство, използвано по време на индукционната терапия, неговите дългосрочни странични ефекти са довели до проучването на други имуносупресивни лекарства за поддържащата фаза. Тук правим преглед на тези проучвания с особено внимание към комбинираната терапия и продължителността на лечението.

Първичните васкулити са група от редки и сложни заболявания, чиято обща характеристика е възпаление на кръвоносните съдове. Понастоящем няма критерии за класификация на полиангиит с грануломатоза (Вегенер) (PAG), микроскопичен полиангиит (PAM), синдром на Churg-Strauss (SCS), полиартериит нодоза, артериит на гигантски клетки и артерит Takayasu, но характеристиката Некротизиращ васкулит и циркулиращ антитела срещу неутрофилна цитоплазма (ANCA) идентифицира PAG, PAM и SCS, въпреки че честотата на това е по-ниска. Лечението на тези васкулити е сложно, лекарствата, използвани индивидуално, дозата, начинът на приложение и продължителността на терапията предизвикаха много спорове. Резултатите от контролирани проучвания и клиничната преценка на експертите са довели до създаването на основите за терапевтични решения. PAG и PAM имат много сходна клинична еволюция и отговор на лечението, затова ще се съсредоточим върху поддържаща терапия за тези васкулити, свързани с наличието на ANCA (AAV).

Постановка на болестта

След като се установи диагнозата първичен васкулит, най-логичната стратегия за лечение трябва да се основава на клиничната ситуация и стадирането на заболяването. Според Европейската изследователска група за васкулит (EUVAS), стадият на заболяването е разделен на:

Отнася се за пациенти с засягане на горните и/или долните дихателни пътища без конституционални симптоми или системен васкулит. Бъбречното засягане, свързано с ANCA, може да е част от комплекс от системно заболяване или може да се прояви като локализирано заболяване.

Ранно системно заболяване

Определя пациенти с локализирана PAG, с конституционални симптоми, мултифокална локализирана грануломатоза или PAM, без риск от загуба на органна функция.

Определя пациенти с PAG или PAM, с конституционални симптоми и риск от загуба на органна функция 1 .

Естественият ход на AAV е свързан с рецидиви; тежестта на заболяването може да варира и пациентите може да се нуждаят от модификации в лечението.

Лечението се състои от начална фаза, наречена индукция на ремисия, която се основава на агресивна имуносупресия с циклофосфамид и глюкокортикоиди, за да се контролира и ограничи възпалението, предотвратявайки прогресивни и необратими увреждания на всяка цена. Следващата фаза или поддържане на ремисия се състои от по-малко интензивна имуносупресия, която гарантира контрол на заболяването. Третата фаза се отнася до лечението на късни или хронични усложнения .

Ефикасността на азатиоприн (AZA) за поддържане на ремисия първоначално е докладвана в нерандомизирани проучвания с променливи рецидиви, между 11% и 46% 7. Проспективното, рандомизирано проучване CYCAZAREM сравнява 12-месечно лечение с циклофосфамид с ранното му прекратяване със заместител на AZA като поддържаща терапия. Преживяемостта, честотата на рецидивите, активността на заболяването и бъбречната функция са сходни и в двете групи. Поради тази причина промяната на AZA е оправдана, след като пациентът влезе в ремисия 8 .

Важно е да се има предвид при започване на поддържащата фаза, че проучване, проведено при пациенти с васкулит, свързано с PR3-ANCA, показва, че тези, които продължават да бъдат положителни за тези антитела, по време на промяната от CFM към AZA, имат относителен риск от рецидив от 2, 6 в сравнение с неговия аналог, при който антителата изчезват. ANCA-отрицателните пациенти, преминали към AZA, са имали същия риск от рецидив като тези, които са останали на циклофосфамид 9. Въпреки това AZA се счита за най-добре утвърденото поддържащо лечение до момента 10 .

Микофенолат мофетил

Употребата на микофенолат мофетил (MMF) като поддържане на ремисия е оценена в рандомизирано, контролирано проучване, в което 115 пациенти с AAV, след ремисия, са били лекувани на случаен принцип с MMF (2 g/ден) срещу AZA (2 mg/kg/ден). Резултатите не са публикувани, но по предварителен начин се наблюдава по-висока кумулативна честота на рецидиви в групата пациенти, получили MMF (HR 1,7; p = 0,02) 13 .

В проспективно проучване, при 17 пациенти с умерено заболяване с бъбречно засягане, CFM е сравнен с MMF, комбиниран с приложение на IV метилпреднизолон, 1 до 3 g, последван от перорален преднизон, 1 mg/kg/ден, постепенно намалявайки до суспендирането му на 6 месеца, продължавайки само с MMF 2 g/ден в продължение на 18 месеца; При тези, при които не е постигната ремисия или преднизонът не може да бъде прекратен в рамките на 6 месеца, се счита за неуспешно лечение. Неблагоприятните ефекти са били леки и преходни, когато дозата на MMF е била намалена. Дванадесет пациенти са стабилни, 4 имат недостатъчен отговор или рецидив или не понасят лекарството; човек не го понася, въпреки че променя дозата. Недостатъкът на проучването е, че пробата е малка и сравнява двете лекарства като индукция на ремисия, но при тези, които са успели да поддържат стабилна бъбречна функция през 18-те месеца на проследяване, е имало адекватна толерантност към лекарството или там са били малко неблагоприятни ефекти. MMF може да се счита за полезно лекарство за поддържане на ремисия без едновременната употреба на GC 14 .

Лефлуномид е използван като друга възможност за лечение в поддържаща терапия според приетите дози за лечение на RA, 100 mg на ден в продължение на 3 дни, последвани от 20 mg дневно от ден 4 до седмица 4. В сравнение с други имуносупресивни лекарства, профилът на безопасност изглежда по-благоприятен по отношение на нежеланите ефекти, обаче, в сравнение с MTX, групата пациенти с лефлуномид, 20 mg/ден имаше по-големи неблагоприятни ефекти, сред които се откроява периферната невропатия, левкопения и артериална хипертония, която беше не е свързано с увреждане на бъбреците 15 .

Триметоприм със сулфаметоксазол

В локализираните форми на горните дихателни пътища на PAG е добре известно, че колонизацията на носната лигавица със Staphylococcus aureus може да увеличи риска от рецидив, поради което се препоръчва тримпетоприм/сулфаметоксазол (TMP/SMX) за предотвратяване на рецидиви 7. TMP/SMX се използва и за профилактика срещу Pneumocystis jiroveci. Данни от проучвания на Националния здравен институт на САЩ (NIH) показват 6% честота на инфекция от P. jiroveci при пациенти с PAG и приблизителна смъртност от 50%, поради което се препоръчва профилактика с TMP/SMX (160/800 mg) три пъти седмично при всички пациенти с васкулит 16. При тези пациенти, при които TMP/SMX е противопоказан, употребата на инхалационен пентамидин би била оправдана, но все още не е установен консенсус поради неговите разходи/ползи 11 .

Терапията за изчерпване на В-клетки с анти-CD20 антитела (ритуксимаб) изглежда обещаваща. В ретроспективно проучване на 39 пациенти, при частична или пълна ремисия, се съобщава за успех при непрекъсната употреба на ритуксимаб. Всички пациенти са имали една година проследяване, 20 завършени две години проследяване; 3 от тях са преживели рецидив без сериозен риск за живота, който е настъпил след 20 месеца. В началото на проучването 87% са приемали имуносупресори, които са намалели до 41% на 12 месеца и 30% на 24 месеца. Те приемаха преднизон 92% на изходно ниво, 59% на 12 месеца и 55% на 24 месеца; двама пациенти развиват неутропения с късно начало, която реагира адекватно на прилагането на фактор, стимулиращ колонии на гранулоцитите. Тези данни подкрепят потенциалната роля на ритуксимаб, както в индукционна, така и в поддържаща терапия, при пациенти с AAV 17 .

В отворено, проспективно мултицентрово проучване, което включва 22 пациенти с риск от рецидив, 19 с PAG и 3 с PAM, те получават месечен интравенозен имуноглобулин в продължение на 6 месеца, съобщавайки за добър отговор, но резултатите са противоречиви, тъй като в началото на проучването на един пациент се прилагат 1 g метилпреднизолон IV, а останалите пациенти приемат преднизон в средна доза от 20 mg/ден, която постепенно намалява; Някои също са били на други имуносупресивни лекарства (IV CFM 7, AZA 7, MTX 3, MMF 1), а при тези, които са имали рецидив по време на проучването, дозата на GC е била увеличена, следователно подобрението не може да се отдаде изцяло на имуноглобулина. Необходими са проспективни проучвания, за да се оцени индикацията на имуноглобулин като GC-щадящ агент или имуносупресивни лекарства 18 .

Продължителност и рискове от поддържаща терапия

Според резултатите от проучвания, докладвани досега, предложението е да продължим поне 18-24 месеца след ремисия.

По време на поддържаща терапия и докато пациентът получава имуносупресори, проследяването трябва да бъде клинично и биологично с лабораторни параметри, включително брой левкоцити, скорост на утаяване на еритроцитите, С-реактивен протеин, серумен креатинин, кръвна глюкоза, тестове за чернодробна функция, анализ на утайка на урината, назална култура и ANCA титри. Мониторингът на заболяването позволява своевременно откриване на всеки рецидив, както и идентифициране на заболеваемостта, свързана със заболяването и/или лечението.

Имуносупресивните лекарства могат да причинят левкопения и по-рядко други цитопении; Не е необходимо пациентите да се довеждат до този момент, за да се поддържа ремисия; вместо това рискът от сериозни инфекции се увеличава, поради което се препоръчва профилактично лечение с TMP/SMX. Пациентите, изложени на CFM многократно, са изложени на риск от развитие на миелосупресия поради кумулативния ефект на лекарството върху костния мозък; Поради връзката с рака на пикочния мехур, постоянната хематурия при липса на отливки трябва да доведе до подозрение за тази неоплазма. При пациенти с продължителна употреба на GC е препоръчително да се предотврати развитието на остеопороза с добавяне на калций и витамин D.

Наблюдението с лабораторни тестове се препоръчва да се извършва на всеки 6 месеца - разумен период, в който ние считаме за възможно да открием рецидив, който трябва да ни принуди да направим ранни промени в терапията. Нашите препоръки в поддържащото лечение на ААВ, според дозите, използвани в публикувани проучвания, са обобщени в таблица 1.

Препоръки при поддържащо лечение на ANCA-асоцииран васкулит