Нарастващото разпространение на затлъстяването представлява нарастващ проблем на общественото здраве поради високите нива на заболеваемост и смъртност, свързани със затлъстяването, и съпътстващите състояния, често свързани с него, особено диабет тип 2. За пациенти с наднормено тегло и затлъстяване с диабет тип 2, умерено намаляване на теглото (5-10%) е наблюдавано, че води до подобрения в гликемичния контрол, липидния профил и продължителността на живота (1-3).

контрол

Орлистат (Xenical), в комбинация с леко намалена калорична диета, постоянно показва, че води до значително по-големи загуби на тегло, отколкото само диетата при лица с наднормено тегло и затлъстяване (4-8). В допълнение, орлистат намалява теглото и подобрява гликемичния контрол, липидния профил и кръвното налягане при пациенти с диабет тип 2. Трябва да се отбележи, че променливите на метаболитния контрол продължават да показват подобрение при пациенти, лекувани с орлистат, въпреки намаляването на употребата на антидиабетни средства наркотици.

Не е известно дали орлистатът може да предизвика промени в гликемичните параметри чрез механизми, независими от загуба на тегло.

цели

Методи

Данните от 7 многоцентрови, двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания от 6 до 12 месеца при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване (индекс на телесна маса (ИТМ) от 28-43 кг/м2) с диабет тип 2 (ИТМ) бяха комбинирани и анализирани. гликозилиран хемоглобин (HbA1c) 6,5 до по-малко от 13%).

Гликемичните параметри (плазмена глюкоза на гладно (GPA и HbA1c) са анализирани в подгрупа пациенти с минимално намаляване на теглото (равно или по-малко от 1% от изходната стойност) или наддаване на тегло след 1 година от 4 от тези есета.

Седемте проучвания включват общо 2550 пациенти с наднормено тегло или затлъстяване с диабет тип 2, лекувани с метформин, сулфонилурейни продукти и/или инсулин.

Пациентите бяха рандомизирани за лечение в продължение на 6 до 12 месеца с орлистат 120 mg или плацебо три пъти дневно, в допълнение към тяхната антидиабетна терапия. Предписана е и леко намалена калорична диета (500-600 kcal/ден дефицит).

Дизайнът на проучванията е подобен, позволявайки комбинацията от ключови данни за ефикасност и безопасност. Четири от тези проучвания са с продължителност 1 година (4-7), а три проучвания продължават 6 месеца.

Корекции на антидабетичните лекарства (включително добавки или прекратяване) са направени след рандомизация в случай на хипогликемия или нарушен гликемичен контрол. Антидиабетните лекарства бяха намалени или преустановени въз основа на доказателства за хипогликемия, например ако нивата на кръвната глюкоза бяха по-ниски от 3,3 mmol/L (60 mg/dL) два пъти в рамките на една седмица у дома или ако бяха по-малко от 2,78 mmol/L (50 mg/dl) еднократно, измерено от изследователя. Обратно, пероралните антидиабетни лекарства бяха увеличени или започнати въз основа на доказателства за хипергликемия, като нива на глюкоза в кръвта над 19,4 mmol/L (350 mg/dl) по всяко време.

Използвани са два метода, за да се оцени дали подобренията в гликемичния контрол с орлистат срещу плацебо може да се отдаде само на загуба на тегло.

Използван е регресионен анализ за корелация на промените в HbA1c и GPA с промяна в телесното тегло за популациите с намерение за лечение (ITT) въз основа на хипотезата, че ако няма ефект на орлистат извън този, произведен само от намаляване на теглото, тогава сравнението на регресионните криви няма да покаже разлики между леченията. Моделите на линейна регресия са монтирани, като се използва промяната от изходното ниво в HbA1c и GPA като зависими променливи и промяната от изходното телесно тегло като независима променлива във всеки модел.

Промените в гликемичните параметри са анализирани при пациенти, лекувани с орлистат и плацебо без значителна загуба на тегло по време на лечението, за да се оценят гликемичните промени, които не са били засегнати от намаляване на теглото.

Използвани са данни от последното наблюдение и са изчислени промените от изходното ниво и свързаните с тях p-стойности, като се използва анализ на средните най-малки квадрати (LSM) за ITT и популациите за минимално намаляване на теглото. Статистическата значимост на разликите между леченията беше тествана с помощта на анализ на ковариационни модели (ANCOVA), който включваше фиксирани ефекти за лечение, протокол, взаимодействие, лечение по протокол и изходен ковариат.

При анализа на промяната в HbAlc, уравненията за регресия са Y = 0,158 + 0,075 * X за плацебо и Y = -0,482 + 0,052 * X за орлистат, където Y = промяна в HbA1c (%) и X = промяна в теглото тяло (кг). По същия начин, в анализа на промяната на GPA, уравненията на регресията за групите плацебо и орлистат са съответно Y = -0.282 + 0.074 * X и Y = -1.100 + 0.075 * X, където Y = промяна в GPA (mmol/L) и X = промяна в телесното тегло (kg).

Резултати

Демография на пациентите
В седемте проучвания, взети заедно, популацията от ITT включва общо 2479 пациенти (1230 плацебо, 1249 орлистат), които са имали поне едно проследяване на ефикасността. Демографията на пациентите е обобщена в таблица I.

В рамките на ITT популацията 253 лекувани с плацебо и 122 лекувани с орлистат пациенти са имали малка или никаква загуба на тегло (равна или по-малка от 1% от изходното телесно тегло) след 1 година лечение.

Таблица I. Базови характеристики на пациентите при влизане в проучването (ITT население).

Линеен регресионен анализ
В популацията ITT подобренията в гликемичния контрол при пациенти, лекувани с орлистат, са свързани с намаляване на теглото с по-малко сила, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо.

За всяка степен на промяна в телесното тегло се наблюдава значително по-голямо намаляване на HbA1c или GPA при тези, лекувани с орлистат.

Линеен регресионен анализ на промяната в HbA1c срещу тегло и промяна в GPA срещу теглото в края потвърди, че подобрението на гликемичния контрол с орлистат е по-голямо от очакваното въз основа на простото намаляване на теглото (Фигура 1).

Фигура 1. Регресионен анализ на промяната спрямо изходното ниво на телесното тегло срещу промяна от изходното ниво в a) HbA1c и b) GPA в края на проучването при пациенти, лекувани с плацебо (n = 1,118 за HbA1c и n = 1,189 за GPA; ITT популация) или орлистат (n = 1,151 за HbA1c и n = 1,206 за GPA; ITT популация).

Гликемични параметри и намаляване на теглото

Намерение на населението за лечение

Пациентите, лекувани с орлистат, са имали значително по-голяма загуба на тегло (3,77 kg) от тези, лекувани с плацебо (1,42 kg, p по-малко от 0,0001) (Фигура 2а). Освен това повече от два пъти броя на пациентите, лекувани с орлистат, в сравнение с плацебо са загубили 5% или повече от изходното си телесно тегло (34,8% срещу 14,1%, p по-малко от 0,0001) или 10% или повече от изходното телесно тегло (9,7% срещу 3,7%, p по-малко от 0,0001).

Повече пациенти са постигнали намаления с 1% или повече в HbA1c с орлистат (39,0%), отколкото с плацебо (26,1%, p по-малко от 0,0001). Пациентите с орлистат са имали значително по-голямо средно намаление на HbA1c (-0,74%) в сравнение с пациентите на плацебо (-0,31%, LMS разлика от плацебо = -0,42%, p по-малко от 0,0001).

Пациентите с орлистат са имали значително по-голямо средно намаление на GPA (-1,39 mmol/L) в сравнение с плацебо (-0,47 mmol/L, LSM разлика от плацебо = -0,92 mmol/L; p по-малко от 0,0001). Подобрения на GPA при пациенти с орлистат са наблюдавани преди забележимо намаляване на теглото (Фигура 2b).

Фигура 2. Промяна в a) теглото и b) GPA по време на лечението с орлистат или плацебо, показващо ранно подобрение на глюкозата на гладно при пациенти, лекувани с орлистат, преди откриваемо намаляване на теглото (ITT).

Увеличаването на дозата или добавянето на поне едно ново антидиабетно лекарство е съобщено от по-малък процент от пациентите с орлистат (11,6%) в сравнение с пациентите на плацебо (21,9%). Обратно, намаляване на дозата или спиране на поне едно антидиабетно лекарство се съобщава от по-висок процент от пациентите с орлистат (24,3%) в сравнение с плацебо (17,5%). Като цяло разликата между лечебните групи по отношение на промените в антидиабетното лекарство е статистически значима (р по-малко от 0,0001).

Пациенти с минимална загуба на тегло или без нея (равна или по-малка от 1%)

При тези пациенти тези, които са получавали орлистат (n = 122) или плацебо (n = 253), показват сходни промени в LSM спрямо изходното тегло (+ 1,35 спрямо + 1,53 kg).

Орлистатът обаче е причинил значително по-големи LSM подобрения в сравнение с плацебо при HbA1c (-0,29% и + 0,14%, p = 0,0008) и GPA (-0,83 mmolL и -0,02 mmol/L, p = 0,0052 (Фигура 3).

Фигура 3. LSM промени в HbA1c (%) (плацебо n = 247; орлистат n = 120) и GPA (mmol/L) (плацебо n = 252; орлистат n = 123) за пациенти, лекувани с орлистат и плацебо с недостатъчна загуба на тегло (равно или по-малко от 1% от изходното телесно тегло) в края на една година от лечението (ITT популация).

Заключения

Този мета-анализ на обобщените данни от седем проучвания демонстрира, че орлистатът в комбинация с леко намалена калория диета е свързан с намаляване на телесното тегло и подобрения в гликемичния контрол при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване с диабет тип 2, въпреки намаляването на употребата на съпътстващи антидиабетни лекарства.

Регресионният анализ показва, че при всяка степен на промяна в телесното тегло има значително по-голямо подобрение на гликемичните параметри при пациенти, лекувани с орлистат, в сравнение с пациентите на плацебо.

Освен това, при пациенти с минимална загуба на тегло или без нея, пациентите с орлистат показват по-големи подобрения в HbA1c и GPA, отколкото пациентите, лекувани с плацебо. Тази разлика предполага антидиабетно действие на орлистат отделно от ефекта на загуба на тегло.

Препратки

Издаването и публикуването на тази конференция са възможни благодарение на спонсорство Рош Чили

Medwave Year VII, No. 5, юни 2007 г. Всички права запазени.