• Заглавна страница
  • Клинична кардиология
  • Публикации
  • Списания
  • Май 2017 г.
  • Ползите от статините са само поради намаляването на LDL-C?

Новини по клинична кардиология - май 2017 г. Написано от д-р José Tuñón Fernández

само

Статини и концепцията за уязвимата плака

Тъй като беше демонстрирано, че статините са способни да намалят честотата на сърдечно-съдови събития в проучването 4S (скандинавско проучване за оцеляване на симвастатин) 1, тази група лекарства е ключова терапия срещу сърдечно-съдови заболявания.

Фигура 1. Via del mevalonato. Започва с ацетил коензим А (ацетил-КоА) и води до холестерол. Съществуват обаче междинни съединения като фарнезил-РР (пирофосфат), които са от значение при пренилирането на протеини, необходими за осъществяване на тяхната функция.

Фигура 2. Експериментални подходи за преките ефекти на статините.

Теория на независимите от холестерола статинови ефекти

Тогава възниква идеята, че част от васкулопротективните ефекти, които те произвеждат, могат да бъдат медиирани чрез механизми, независими от техния липидопонижаващ ефект. Тази идея беше подкрепена от наблюдения като това, проведено с пациенти в проучването WOSCOPS (Проучване за коронарна превенция на Западна Шотландия) в първичната профилактика, при което употребата на правастатин е сравнена с плацебо. В това проучване се наблюдава, че пациентите, назначени на правастатин, имат по-малко коронарни събития от тези, лекувани с плацебо, които имат сходни нива на LDL (липопротеин с ниска плътност) 7. Тази концепция представлява потенциален интерес на много нива. Например, клиничните ползи от статините не могат да бъдат екстраполирани към други лекарства за понижаване на липидите. Цялата тази информация породи богата литература, в която дори се посочват ефектите на статините, които не са ограничени до сърдечно-съдовото поле.

Статините намаляват синтеза на холестерол, като блокират ензима хидрокси-метил-глутарил коензим А редуктаза (HMG-CoA редуктаза), в началото на така наречения път на мевалонат (Фигура 1). Крайният резултат е намаляване на синтеза на вътреклетъчен холестерол, което ще доведе до увеличаване на експресията на LDL рецептори, които ще заловят този липопротеин в клетката, изчиствайки го от кръвта. Въпреки това, някои междинни продукти по този път участват в пост-транслационни модификации на ключови протеини 8, участващи във важни клетъчни функции. По този начин, фарнезил-РР (пирофосфат), чрез ефекта на транс-пренил трансферазата, поражда тгеранилгеранилPP, участващ в пренилирането на протеини. Сред тези протеини са така наречените малки G протеини, като Ras, Rho и Ras-like 8, които играят роля в клетъчните механизми за трансдукция на сигнала. С оглед на тези данни се предполага, че блокирането на тези сигнални пътища в атеросклеротичните клетки може да повлияе на атерогенезата независимо от инхибирането на синтеза на холестерол 8 .

Доказателства за ефектите на независими от холестерол статини

Първото ниво на доказателства идва от in vitro проучвания (Фигура 2). В тези експерименти различните клетъчни типове, които откриваме при атеросклеротични лезии - като ендотелни клетки, моноцити и съдови гладкомускулни клетки - могат да бъдат култивирани, на които може да се прилага статин без промени в нивата на холестерола в културната среда. Тези проучвания показват, че статините имат противовъзпалителни, 9 антитромботични и антипролиферативни ефекти in vitro при липса на промени в липидната концентрация. Освен това, тези ефекти се обръщат чрез добавяне на мевалонат, но не и на други съединения под фарнезил-РР, въпреки възстановяването на синтеза на холестерол.

Следващото ниво идва от изследването на животински модели. Една от най-често използваните стратегии при животински модели на атеросклероза за изследване на преките ефекти на статините е да се наблюдават действията им на ниво плака, като се сравняват с диетични модификации, които предизвикват подобни намаления на холестерола. Използвайки този подход, Уилямс и съавт. Наблюдават, че правастатинът намалява инфилтрата на макрофаги при маймуни повече от групата, лекувана с диета 10. По същия начин нашата група демонстрира, че симвастатинът намалява инфилтрата на макрофаги и експресията на IL-8 в съдовата стена повече от диетичната манипулация, която произвежда дори по-ниски нива на холестерол при заешки модел 11. От друга страна, статините също намаляват левкоцитната адхезия и трансмиграция и съдържанието на холестерол в аортата при различни животински модели при липса на промени в нивата на липидите 12-14. Друга стратегия е да се проучи ползата от тези лекарства при патологии, при които повишаването на холестерола не изглежда да играе роля, като множествена склероза 15 и възпаление на ставите, наред с други 16,17 .

С оглед на тези данни изглежда ясно, че проучванията in vitro и животни показват съществуването на действия, независими от понижаване на нивата на холестерола. Въпреки това, in vitro проучвания не се извършват при физиологични условия, тъй като клетките са изолирани от тялото. Що се отнася до проучванията върху животни, те също не възпроизвеждат точно това, което се случва в нашето тяло, тъй като атеросклеротичните лезии се развиват изкуствено, по-бързо, отколкото при хората, тъй като в научните изследвания се интересуваме от краткосрочни резултати.

Завършеност

В заключение, хипотезата, че статините могат да имат понижаващи холестерола ефекти е привлекателна идея, която е намерила подкрепа експериментално, но не и в клинични проучвания. Следователно, когато става въпрос за предписване на лечение за понижаване на липидите, трябва да сме наясно, че важното за намаляване на сърдечно-съдовия риск е понижаването на LDL холестерола. Предимството на статините пред другите методи е не възможните независими ефекти на холестерола, а обширните научни доказателства, които ги подкрепят, и дългата история на тези лекарства на пазара, в която те са показали отлично ниво на безопасност.

Препратки