Целият живот е предизвикан от окислители, реактивни молекули или съединения, които премахват електроните от други молекули, често с неблагоприятни ефекти, известни като оксидативен стрес. Следователно всички организмите са разработили специализирана антиоксидантна защита. При хората и други многоклетъчни животни тази защита зависи от протеин наречен NRF2 и неговият инхибитор, KEAP1.

антиоксидантни

В ново проучване, публикувано в Journal of Hepatology, екип от учени, ръководени от докторанти Фън Хе и Лора Антонучи и с водещ автор Майкъл Карин, предполагат, че продължителното излагане на NRF2 и KEAP1 може допринасят за уголемяване на черния дроб и мастни чернодробни заболявания.

NRF2 е основният регулатор на антиоксидантния отговор. Когато клетките са здрави и без оксидант стрес, Нивата на NRF2 остават ниски от KEAP1, който постоянно разгражда NRF2.

Въпреки това, в отговор на оксидативен стрес, KEAP1 се инактивира, като по този начин освобождава NRF2 от неговия инхибиторен захват. Впоследствие нивата на NRF2 се натрупват в клетката с протеин, който навлиза в ядрото, където стимулира експресията на множество гени, кодиращи ензими и други протеини, които детоксикират вредните окислители.

Активирането на NRF2 влияе върху появата на хепатомегалия

И все пак, изследвания през последните години установиха, че редица видове рак, включително рак на черния дроб и белите дробове, съдържат мутации, които отделят NRF2 и KEAP1, което предполага, че постоянното активиране на NRF2 в крайна сметка може да не е толкова добро. Някои изследователи вярват, че раковите клетки могат да използват NRF2, за да се предпазят от радиация и химиотерапия.

По този начин, използвайки нов модел на мишка, чиито чернодробни клетки експресират нова форма на NRF2, устойчива на KEAP1, Карин и неговите сътрудници откриват, че постоянното активиране на NRF2 при тези мишки доведе до бързо и драстично разширяване на черния дроб, известно като хепатомегалия.

При хората, след предозиране с инсулин може да се появи хепатомегалия, излагане на различни токсини, някои вирусни и бактериални инфекции или като индикатор за основно заболяване, като цироза или рак на черния дроб. Тъй като индуцираната от NRF2 хепатомегалия е подобна на индуцираната от инсулин хепатомегалия, която разчита на активирането на протеин киназа, наречена AKT, изследователският екип изследва ролята на инсулина и AKT в индуцираната от NRF2 хепатомегалия.

Въпреки че не бяха открити доказателства за прекомерно производство на инсулин, учените откриха отколкото AKT (известен също като киназа В) се активира в черния дроб, изразяващ устойчивата на разграждане форма на NRF2.

Участва в мастна чернодробна болест

Учените също откриха това инхибирането на AKT доведе до пълно обръщане на хепатомегалията и бързо възстановяване на размера и физиологията на нормалния черен дроб с течение на времето. И че хроничното активиране на NRF2 причинява устойчиво производство на растежни фактори, които активират AKT.

В сътрудничество с кореспондента съавтор Beicheng Sun, чернодробен хирург от Медицинското училище в Университета Нанкин в Китай, екипът съобщи също, че човешката хепатомегалия, причинена от излагане на токсини или автоимунен хепатит, също включва NRF2 активиране, сигнализиране и подобрено стимулиране на растежния фактор на активността на AKT.

В допълнение към уголемяването на черния дроб, казаха учените че постоянното активиране на NRF2 води до прекомерно натрупване на мазнини и гликогенили, което предполага, че NRF2 може също да участва в мастна чернодробна болест, като неалкохолна мастна чернодробна болест и неалкохолни стеатохепатити, които са често срещани метаболитни нарушения, които засягат милиони хора.

Тези нови открития, според Карин, предполагат, че инхибиторите на АКТ, някои от които вече са били оценени при хората за тяхната противоракова активност, могат да бъдат ефективен при лечение и обръщане на хепатомегалия, засягащи повече от двеста милиона души по света.