Лекция, изнесена на XLV годишната среща на Аржентинското общество за клинични изследвания, Мар дел Плата, Аржентина, 22-25 ноември 2000 г.
Д-р Виктор Б. Пенчасаде
Професор по педиатрия, Медицински колеж Алберт Айнщайн
Ръководител на отдела по медицинска генетика в медицински център Beth Israel,
Директор, Сътруднически център на Световната здравна организация за генетика и образование в общността.
Beth Israel Medical Center, 350 East 17th Street, Ню Йорк, Ню Йорк 10009, САЩ.
Имейл: [email protected]
Напредъкът в познаването на човешкия геном е откриване на молекулярната основа на стотици моногенни генетични заболявания, под формата на точкови мутации, делеции, триплетни амплификации и т.н. Тези знания се прилагат под формата на генетични тестове (ДНК анализ) при диагностицирането на тези състояния (към 25 септември 2000 г. базата данни Genetests регистрира 774 заболявания, диагностицируеми чрез ДНК анализ). Тези генетични тестове могат да бъдат приложени към: а) симптоматични индивиди, за диагностично потвърждение; б) бременности с генетичен риск за някое от тези заболявания (фетална диагноза); и в) асимптоматични индивиди, но чиято фамилна анамнеза ги излага на риск от развитие на генетично заболяване в бъдеще (предсимптомна диагноза).
От друга страна се откриват генни мутации, които дават индивидуална податливост или предразположение към заразяване с някакво често срещано заболяване на възрастни с многофакторен произход, като рак на гърдата, простатата или дебелото черво, коронарна артериосклероза, артериална хипертония, епилепсия, диабет и много други. Този списък се увеличава всеки ден, тъй като генетичните изследвания в специални популации се извършват като част от проекта за човешкия геном. Предвид скорошността на тези развития и недостига на надеждни данни за клиничната валидност и полезността на тестовете за предразположение, все още няма адекватни клинични норми или насоки за тяхното приложение. Преждевременното му въвеждане на пазара поражда медицински и етични проблеми от голям мащаб.
В тази презентация ще анализирам някои аспекти, свързани с основните „прогнозни“ приложения на генетичните тестове, т.е. когато те се прилагат при здрави хора или когато фенотипът е неизвестен, какъвто е случаят с пренаталната диагностика. Генетичните тестове имат определени атрибути, които определят критерии за анализ на техните възможни ползи и рискове на практика. Първият атрибут е неговата аналитична валидност, тоест какво е изпълнението на теста в лабораторията. Компонентите на аналитичната валидност на ДНК тест са неговата чувствителност (способност да се открие мутация, ако тя е налице), нейната специфичност (че тестът е отрицателен, когато мутацията отсъства), неговата сигурност (вероятност измерената стойност да е в рамките на диапазон по подразбиране) и неговата надеждност (вероятност за получаване на същия резултат последователно). Въпреки че това са атрибути на всеки тест, очевидно е, че характеристиките на лабораторията и нейните техници също имат значение. Ето защо акредитацията на лаборатории, които извършват ДНК анализ и контрол на качеството на тестовете, е толкова важна.
Втори атрибут на генетичния тест е неговата клинична валидност, т.е.сигурността, с която ДНК тестът диагностицира или прогнозира риска от заболяване в клиничната практика. Клиничната валидност на теста включва неговата клинична чувствителност (вероятност тестът да е положителен при пациенти, които имат заболяване), клинична специфичност (вероятност тестът да е отрицателен при пациенти без заболяването), положителна прогнозна стойност (вероятност хората с положителен резултат тестовете развиват болестта) и отрицателна прогнозна стойност (вероятност хората с отрицателни резултати да не проявят болестта).
За съжаление все още има много малко примери, при които диагностичен или прогнозен генетичен тест е последван от доказана медицинска намеса за подобряване на естествения ход на заболяването. Пример за това е фамилна полипоидна аденоматоза, с автозомно доминантно наследяване, която причинява рак на дебелото черво при носители на мутации в APC гена. При асимптоматични пациенти в риск генетичните тестове позволяват да се съсредоточат превантивните и терапевтични методи (серийни колоноскопии, колектомия) само при тези с мутация. Обратният пример е хореята на Хънтингтън, за която все още няма мерки за противодействие на неумолимото развитие на болестта. Клиничната полезност на предсимптомния генетичен тест за хорея на Huntigton е по-малка от тази на фамилната полипоидна аденоматоза, тъй като не е последвана от медицински мерки в полза на пациента. Въпреки това, отделен пациент може да намери информация за това дали мутацията му е полезна, или за планиране на живота си, за избягване на засегнати деца и т.н.
В случай на мутации, свързани с развитието на някои многофакторни заболявания, ситуацията е по-сложна, тъй като те не са детерминирани гени, а само предразполагат. В крайна сметка появата на болестта при генетично "предразположени" хора вероятно ще зависи повече от факторите на околната среда, отколкото от генетичното предразположение. Примери за този тип са мутации в гените BRAC1 и BRAC2, които увеличават риска от рак на гърдата и яйчниците, и тези в гените за възстановяване на ДНК, които предразполагат към неполипозен рак на дебелото черво. В повечето от известните примери проникването на тези мутации е относително ниско и приносът им към общата честота на заболяването е нисък. Освен това при повечето от споменатите комплексни многофакторни заболявания методите за превенция и лечение все още не зависят от геномните познания. Освен опростените и редукционистки позиции и преувеличенията на журналистическите медии, анализът на предразполагащите гени все още няма явна клинична полза при често срещани заболявания на възрастни.
Пазарното въвеждане на тестове за генетична предразположеност се извършва с търговски интерес и с малко отношение към тяхната клинична валидност и полезност. Това накара правителството на САЩ да създаде Консултативен комитет по генетични тестове, който току-що беше издаден, като препоръчва по-строг надзор от Администрацията по лекарствата и лекарствата (FDA), която има юрисдикция над този тип тестване.
В заключение, генетичните тестове на ДНК имат неоспоримо приложение в диагностиката на стотици заболявания, дължащи се на детерминирани гени, включително пренатална диагностика. От друга страна, все още има малко приложения за прогнозиране на болести чрез детерминирани или предразполагащи гени, тъй като повечето от тези заболявания все още нямат методи за превенция или лечение с доказана ефикасност и това зависи от геномните познания. Възможно е в бъдеще тази ситуация да се промени с напредването на знанията за ролята на гените и факторите на околната среда в развитието на сложни заболявания.