Заден план

Синдромът на дефицит на глюкозен транспортер тип 1 (GLUT1-DS) се причинява от хетерозиготни мутации в гена SLC2A1. Транспортът на глюкозата се влияе през кръвно-мозъчната бариера и в астроцитите. Това в крайна сметка води до дефицит на мозъчна енергия. 1 GLUT1-DS обикновено се свързва със забавяне на развитието, трайни двигателни нарушения и пароксизмални прояви, включително пароксизмални епилептични и неепилептични епизоди. 1 2 Фенотипният спектър обаче е много по-широк: предизвиканата от упражнения пароксизмална дискинезия понякога може да бъде основната или единствената проява на заболяването. 3. 4

публикации

Кетогенната диета е стандартът на грижи в GLUT1-DS, 1 5, който осигурява кетонни тела като алтернативен източник на енергия за мозъка. Необходими са и други алтернативни лечения, тъй като на много пациенти е трудно да спазват силните ограничения на тази диета. Трихептаноин (UX007; Ultragenyx Pharmaceuticals, Новато, САЩ) е триглицерид със средна нечетна верига, който съдържа три 7-въглеродни мастни киселини с анаплеротични свойства. 6–8 За разлика от еднородните верижни мастни киселини, които могат да генерират само ацетил-КоА, трихептаноинът осигурява както ацетил-КоА, така и пропионил-КоА, два ключови източника на въглерод за цикъла на Кребс. 9 10

Наскоро демонстрирахме, че трихептаноинът драстично намалява броя на неепилептичните пароксизмални прояви за 2 месеца в GLUT1-DS с 90% и подобрява мозъчния енергиен профил на пациента.9 Тук искаме да оценим дългосрочната клинична ефикасност на трихептаноин при деца и възрастни с GLUT1-DS.

Методи

Ние разширяваме нашия протокол за изследване (NCT02014883) въз основа на изненадващия краткосрочен отговор с трихептаноин. 9 Всички участници и/или техните законни настойници подписаха ново информирано съгласие. Сред шестте докладвани по-рано пациенти, завършили първоначалното проучване, 9 петима пациенти (P1, P3 - P6) избраха да участват в разширението на проучването. Пациент P2, който не беше в състояние да спазва кетогенна диета след няколко месеца преди проучването, отказа удължаването поради силния си апетит за глюкоза. Характеристиките на пациентите са същите като при първоначалното проучване. 9 Трихептаноинът е въведен отново след първоначалната фаза на оттегляне от проучването (Фигура 1А). Проучването обхваща 3 години, разделено на четири фази: (1) краткосрочно възобновяване (6 месеца); (2) възобновяване в средносрочен план (6 месеца); (3) втора година на проследяване (1 година); и (4) трета година на проследяване (1 година).

Трихептаноин има тенденция да намалява средната продължителност на общите пароксизмални събития, особено през втората и третата година на проследяване (допълнителна онлайн таблица e1). Същата тенденция на подобрение се наблюдава и при трихептаноин в оценката на CGI-S: средно пациентите прогресират от умерено болни в началото на проучването до леко болни след 2 или 3 години лечение с трихептаноин (допълнителна онлайн таблица e1).

Плазмените нива на пропионилкарнитин и С5 кетокиселина, измерени в края на всеки период, са по-високи след лечение с трихептаноин (данните не са показани), отразяващи адекватен метаболизъм на трихептаноин.

Въпреки че нашето проучване не е предназначено за оценка на когнитивните резултати, ние наблюдаваме подобрение в когнитивните резултати по време на разширяването на проучването. В сравнение с преди началото на проучването, P1 подобрява общия си IQ (63 до> 72), вербален IQ (62 до> 72) и IQ на ефективността (67 до> 75) след 2 години лечение с трихептаноин, а P3 подобрява техните училищно представяне.

Дискусия

При петима пациенти с GLUT1-DS, лечението с трихептаноин води до драматично (97%) и трайно намаляване на двигателните и немоторните пароксизмални събития в продължение на 3 години. Мащабът и продължителността на този отговор потвърждават терапевтичната полза от трихептаноин и елиминират плацебо ефекта.

Препратки

  1. De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI, et al. Дефектен транспорт на глюкоза през кръвно-мозъчната бариера като причина за постоянна хипогликорахия, гърчове и забавяне на развитието. N Engl J Med 1991; 325: 703-9. doi: 10.1056/NEJM199109053251006