Фамилната хиперхолестеролемия (FH) е автозомно доминиращо заболяване, което засяга функцията на рецептора за липопротеинов холестерол с ниска плътност (LDL-C). Това заболяване засяга 1 на 500 индивида в неговата хетерозиготна форма и 1 на 1 000 000 в неговата хомозиготна форма и се характеризира с високи плазмени концентрации на LDL-C, налични още от детството. Поради тази причина СН има важен сърдечно-съдов риск, чиито клинични прояви се проявяват в периода на възрастни. Въпреки че диетичното лечение е ефективно за понижаване на концентрациите на LDL-C, те все още са силно патологични в повечето случаи, така че е необходимо фармакологично лечение. Традиционно се използват йонообменни смоли, но тези лекарства се отхвърлят от по-голямата част от пациентите поради техния лош вкус и странични ефекти.

española

Поради тази причина Администрацията по храните и лекарствата разрешава употребата на статини при деца през 90-те години (1). Натрупаният опит оттогава е целта на този преглед.

1. Общи аспекти

Понастоящем са налични следните статини: ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин и розувастатин.

Неговият механизъм на действие е чрез конкурентното инхибиране на 3-хидрокси-метил-глутарил-коензим А редуктаза, ензим, който катализира ограничителния етап в синтеза на холестерол (2). Намаляването на вътреклетъчната концентрация на холестерол, причинено от статини, води до свръхекспресия на LDL рецептори; тези рецептори улавят LDL-C, което намалява плазмената му концентрация.

Те могат също така да инхибират чернодробния синтез на аполипопротеин В-100 и да намалят синтеза и секрецията на липопротеини, богати на триглицериди; Тези последни действия биха били отговорни за способността му да понижава LDL-C при пациенти с хомозиготна СН, при които липсват функциониращи LDL рецептори.

Статините се метаболизират в черния дроб от изоензимите на цитохром Р-450, така че те могат да взаимодействат с други лекарства, които се метаболизират по същия начин. Метаболитите се елиминират в жлъчката и урината, което в случай на аторвастатин води до активни метаболити, които удължават ефекта си. Следователно този статин изглежда най-ефективен за намаляване на плазмените концентрации на LDL-C. Други статини, като ловастатин и симвастатин, преминават през кръвно-мозъчната бариера, за да могат да бъдат ефективни за профилактика и лечение на церебрална атеросклероза.

По принцип статините понижават LDL-C с не по-малко от 20%, в зависимост от използвания статин и дозата му. Те могат също така да понижат триглицеридите с до 20%, макар и по силно променлив начин, както и техните ефекти върху HDL-C.

Другите ефекти, които се изследват, са неговата противовъзпалителна способност, измерима чрез намаляване на ултрачувствителния протеин С и защитната му роля върху образуването на атеромна плака, измерима чрез увеличаване на някои противовъзпалителни цитокини. Има много малко данни за тези ефекти през педиатричната възраст.

Най-важните нежелани реакции са увеличението на трансаминазите три пъти над тяхната нормална стойност, което се наблюдава при 1 - 2% от пациентите. Те също могат да причинят миалгия, като увеличението на фосфокреатин киназата (CPK) е десет пъти по-високо от нормалната му стойност, което се случва в 0,1% от случаите. Съществува риск от миопатия, ако те се използват в комбинация с лекарства, които също се метаболизират с изоензими на цитохром Р-450 (макролиди, циклоспорин и др.).

2. Показания

Най-важната индикация в педиатрията е при FH (2, 3). Трябва да се използва статин, ако се появи едно от следните състояния след минимум 6 до 12 месеца диетично лечение: - Концентрацията на LDL-C е по-голяма от 190 mg/dl - Концентрацията на LDL-C е по-голяма от 160 mg/dl, и: • има фамилна анамнеза за сърдечно-съдови, мозъчно-съдови или периферни съдови заболявания преди 55-годишна възраст при родители или баби и дядовци, или • има 2 или повече рискови фактора: хипертония, тютюнопушене, затлъстяване, заседнал начин на живот.

Има и други заболявания с риск от атеросклероза (Таблица 1) (4) .

Хомозиготният HF попада в групата с висок риск и хетерозигот в групата с умерен риск.

При всички тези заболявания, след опити за промени в начина на живот и здравословна диета, ако патологичните концентрации на LDL-C продължават, трябва да се приложи статин. При заболявания с висок риск от атеросклероза, употребата му може да бъде показана, ако концентрацията на LDL-C е по-висока от 130 mg/dl.

Има и други обстоятелства, които могат да останат незабелязани, чието присъствие може да благоприятства фармакологичното лечение, като използването на орални контрацептиви или консумацията на алкохол. Освен това в момента са известни и други атерогенни рискови фактори, които могат да бъдат открити в детска и юношеска възраст и които не са пряко свързани с „класическите“ рискови фактори, които вече са изброени. Тези нови „нововъзникващи“ рискови фактори (Таблица 2) могат да помогнат в отделни случаи да се вземе решение за фармакологичното лечение (5) .

По принцип възрастта за започване на медикаментозно лечение е около 10 години, точно преди артериалните липидни стрии да се превърнат във фиброзни плаки, евентуално необратима лезия.

Препоръчва се пациентите да бъдат в етап II на Танер и жените са имали менархе (1). Неотдавнашни проучвания, при които дебелината на интима-медиума на артериалната стена е измерена при деца с FH, показват, че ранното лечение от 8-годишна възраст с правастатин срещу плацебо значително намалява степента на прогресия на дебелината на каротидната, и дори може да регресира, и без значителни неблагоприятни ефекти в продължение на 4 години (6). Поради тази причина Комитетът по хранене на Американската академия по педиатрия (3) предлага възможността за намаляване на възрастта за започване на медикаментозно лечение от 10 на 8 години, въпреки че това остава спорен въпрос (7). Във всеки случай възрастта на появата трябва да се оценява индивидуално, като се вземат предвид всички фактори, изброени по-горе (класически и нововъзникващи).

3. Доза. Контроли.

Тъй като различните статини имат различна ефикасност, препоръчителните дози са: ловастатин 40 mg/ден, аторвастатин 10-20 mg/ден, правастатин 10-20 mg/ден до 13 години и след това 10-40 mg/ден, симвастатин 20 mg/ден 1). Няма по-специфични дози за останалите статини, тъй като данните в педиатрията са много ограничени.

По принцип трябва да се започне с по-ниската доза и в зависимост от аналитичния отговор да се поддържа или увеличава дозата (2) .

Преди започване на лечението, заедно с определяне на концентрациите на общия холестерол и неговите фракции, трябва да се извършат контроли на трансаминазите и CPK, анализи, които трябва да се повторят в рамките на 1-2 месеца след започване на лечението. Ако трансаминазите се повишат 3 пъти над първоначалната си стойност или CPK над 10 пъти, лечението трябва да се прекрати. Ако тези параметри се нормализират, споменатото лечение може да се започне отново, с по-ниска доза и/или с друг статин. Когато терапевтичните цели са постигнати и без странични ефекти, контролът може да бъде двугодишен.

4. Педиатричен опит със статини.

Публикувани са различни проучвания, от които е трудно да се направят изводи, тъй като това са проучвания с много различни размери на пробите (от 16 до 214 пациенти), с краткосрочно проследяване (от 2 месеца до 4 години), с различни статини и в различни дози, и с концентрации на LDL-C и други много различни рискови фактори. Тези проучвания обаче показват намаляване на концентрациите на LDL-C до 45%, както и добра поносимост и неблагоприятни аналитични ефекти върху растежа или развитието на пубертета (8) .

5. Препращане към специализиран център.

Въпреки че пациентите с FH могат да получат лечение със статини, предписано от първичната помощ, като се има предвид все още ограничен педиатричен опит, вероятно е препоръчително те да бъдат наблюдавани в специализиран център, особено ако имат някоя от следните характеристики: - фамилна анамнеза за ангина, сърце атака, мозъчно-съдова или периферна съдова болест или внезапна смърт на родители или баби и дядовци преди 55-годишна възраст.

- пациенти с променящ се модел на липопротеини.

- възможност за вторична хиперхолестеролемия.

- съжителство на няколко рискови фактора.

- лош отговор на лечението, с поява на странични ефекти или частичен отговор, който може да показва възможността за добавяне на друго лекарство.

В допълнение, в Специализиран център има възможност за по-изчерпателно проучване, което включва измерване на класически и възникващи рискови фактори, измерване на дебелината на сънната интима - среда (9), установяване на персонализирана диета под диетичен контрол, и т.н.

6. Други показания за статини.

В таблица 1 е споменато, че наред с FH има и други детски заболявания с различна степен на сърдечно-съдов риск. Това са: болест на Kawasaki (със и без коронарна аневризма), захарен диабет тип 1 и 2, хронично бъбречно заболяване и тежка бъбречна недостатъчност, след трансплантация на сърце, и хронични възпалителни заболявания (лупус, ревматоиден артрит и др.).

При заболявания с по-висока степен на риск лечението със статини може да започне, когато концентрацията на LDL-C е по-висока от 130 mg/dl.

ДРУГИ ЛЕКАРСТВА ПРИ ХИПЕРЛИПЕМИИ

1. Смоли за фиксиране на жлъчна киселина.

Лекарствата, които са били използвани при лечението на FH преди пускането на пазара на статини, са смоли, свързващи жлъчните киселини (холестирамин, колестипол), но поради тяхната по-малка ефективност (намаление на LDL-C под 10-12%), поради техните странични ефекти (възможна малабсорбция на мастноразтворими витамини, постоянен запек, коремна болка) и тяхната слаба вкусовост, тези лекарства са излезли от употреба. Настоящото му показание е като второ лекарство в хомозиготна СН, тъй като механизмът му на действие, независим от LDL рецепторите, позволява адитивен ефект към статините.

Има малко педиатрични данни за употребата на колесевелам, не-смолисто свързващо вещество с жлъчна киселина.

2. Никотинова киселина.

Никотиновата киселина е лекарство, което понижава триглицеридите и повишава CHDL. Това е лекарство, което трябва да се използва особено при комбинирана фамилна хиперлипидемия, въпреки че може да се използва и при други дислипидемии, включително FH, ако се появи при нисък HDL. Той има несериозен, но много досаден страничен ефект, зачервяване на лицето, което ги кара да се откажат от лечението. Понастоящем на испанския пазар има лекарство, което заедно с никотиновата киселина има и друг активен принцип (ларопипрант), който блокира рецепторите на простагландин D 2, отговорен за вазодилатацията на кръвоносните съдове на кожата и следователно горещите вълни. Въпреки че тази комбинация е ефективна за лечение на дислипидемия (намаляване на LDL-C с до 20%) без странични ефекти, според листовката не се препоръчва за деца и юноши под 18-годишна възраст поради липса на информация относно неговата безопасност и ефикасност в тази възрастова група.

3. Езетемибе

Това лекарство инхибира усвояването на холестерола от храната и съдържанието му в жлъчката. Неговата ефикасност е доказана при възрастни, при които използването му заедно със статин е постигнало допълнителни намаления до 20%. Налице е много малко педиатричен опит, но може да бъде полезен при пациенти с висок риск (10) .

Статините са основен напредък в превенцията на артериосклероза от детството.

Липсват проучвания, документиращи неговата дългосрочна ефикасност за предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания. Педиатричните проучвания показват добрата му поносимост и много малко неблагоприятни ефекти, контролируеми в повечето случаи. Основната му индикация е в СН, въпреки че може да се използва и при други заболявания. При най-тежките форми на СН може да е подходящо добавянето на второ лекарство. Препоръките за фармакологично лечение са посочени въз основа на нови знания за патогенезата на атеросклерозата и ефикасността на новите лекарства (11). Въпреки нерешените въпроси е ясно, че именно в педиатрична възраст трябва да се предприемат глобални превантивни мерки (12) .

1. Kwiterovich PO. Разпознаване и управление на дислипидемия при деца и юноши. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 4200-9. [Публикувано]

2. Morais A, Lama R, Dalmau J и AEP Nutrition Committee. Хиперхолестеролемия Терапевтичен подход. Педиатър (Barc) 2009; 70: 488-96. [Публикувано]

3. Daniels SR, Greer FR и комисията по хранене. Липиден скрининг и сърдечно-съдово здраве в детска възраст. Педиатрия 2008; 122: 198-208. [Публикувано]

4. Kavey RE, Allada V, Daniels SR, Hayman LL, McCrindle BW, Newburger JW, et al. Намаляване на сърдечно-съдовия риск при високорискови педиатрични пациенти. Научно изявление от Експертната група по наука за населението и превенцията на Американската асоциация за сърдечни заболявания; съветите по сърдечно-съдови заболявания при младите, епидемиология и профилактика, хранене, физическа активност и метаболизъм, изследвания на високо кръвно налягане, сърдечно-съдови сестри и бъбреци при сърдечни заболявания; и Интердисциплинарната работна група за качество на грижите и изследвания на резултатите. Утвърдено от Американската академия по педиатрия. Тираж 2006; 114: 2710-38. [Публикувано]

5. Dalmau J. Нови откриваеми сърдечно-съдови рискови фактори в педиатричната възраст. Esp Pediatr 2001; 54 (Suppl 3): 4-8. [Публикувано]

6. Rodenburg J, Vissers M, Wiegman A, Van Trotsenburg P, Van Trotsenburg P, Van der Graaf A, De Groot E, et al: Лечение със статини при деца с фамилна хиперхолестеролемия. Колкото по-млад, толкова по-добре. Тираж 2007; 116: 664-8. [Публикувано]

7. Ferranti S, Ludwig DS. Буря над статините - Спорът около фармакологичното лечение при деца. N Engl J Med 2008; 359: 1309-13. [Публикувано]

8. Avis MJ, Vissers MN, Stein EA, Wijburg FA, Trip MD, Kastelein JJP et al. Систематичен преглед и мета-анализ на терапията със статини при деца с фамилна хиперхолестеролемия. Arterioscler Thromb Vas Biol 2007; 27: 1803-10.

9. Dalmau J, Vitoria I, Legarda M, Muro D, Sangüesa C. Оценка на дебелината на каротидния интимно-медиен комплекс при фамилна хиперхолестеролемия през детството. Педиатър (Barc) 2009; 70: 349-53. [Публикувано]

10. Gagne C, Gaudet D, Brucket E. Ezetemibe Study Group. Ефикасност и безопасност на езетемиб, прилаган едновременно с аторвастатин или симвастатин при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Тираж 2002; 105: 2469-75. [Публикувано]

11. McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA, Jacobson MS, Steinberger J, Rocchini AP, et al. Медикаментозна терапия на високорискови липидни аномалии при деца и юноши: научно изявление на Американската сърдечна асоциация по атеросклероза, хипертония и затлъстяване при младежта, Съвет по сърдечно-съдови заболявания при младите, със Съвета по сърдечно-съдови сестри. Тираж 2007; 115: 1948-67. [Публикувано]

12. Кук С. Хиперхолестеролемия сред децата. Кога е високо и кога наистина е високо. Тираж 2009; 119: 1075-7. [Публикувано]