Пубертетът е много сложен биологичен феномен, чрез който се развиват вторични полови белези, постига се пълно полово съзряване и се достига до размера на възрастния. Регулирането на настъпването и поддържането на пубертета зависи от сложна взаимовръзка между гените и други регулаторни фактори като хранене, токсичност за околната среда, светлинни/тъмни цикли и психосоциална ситуация. Интимният феномен, който благоприятства началото на пубертета, е увеличаването на броя и амплитудата на пиковете на секрецията на гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH) от хипоталамусните неврони, които произвеждат GnRH, което от своя страна се регулира от сложна мрежа от гени, които кодират протеини способни да предизвикат трансинаптични промени, които могат да действат чрез насърчаване (kispeptin) или инхибиране (MKRN3) на секрецията на GnRH. Въпреки светската тенденция за намаляване на възрастта за настъпване на пубертета, наблюдавана между 19 век и средата на 20 век, изглежда, че през последните 3 десетилетия се наблюдава някаква стабилизация, така че нормалното пубертетно развитие се счита за тези, които се среща между 8 и 13 години при момичетата и между 9 и 14 години при момчетата.

revista

Резюме

Пубертетът е много сложен биологичен феномен, чрез който се развиват вторичните полови характеристики и се постига пълно полово съзряване и височина на възрастен. Регулирането на настъпването и поддържането на пубертета се регулира от сложна взаимовръзка между гени и регулаторни фактори като хранене, токсичност за околната среда, цикли на светлина/тъмнина и психосоциален статус. Интимното явление, което благоприятства настъпването на пубертета, е увеличаването на броя и амплитудата на пиковете за секреция на гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH) от хипоталамусните GnRH-продуциращи неврони, което от своя страна се регулира от сложна мрежа от гени, които кодират протеини, способни да произвеждат трансинаптични промени, които могат да действат стимулиращо (kisspeptin) или инхибиращо (MKRN3) синтез на GnRH. Въпреки светската тенденция за намаляване на възрастта на настъпване на пубертета, проявена между деветнадесети век и средата на двадесети век, изглежда, че през последните 3 десетилетия се наблюдава някаква стабилизация по начин, който се счита за нормално пубертетно развитие, което се провеждат между 8 и 13 години при момичетата и между 9 и 14 години при децата.

Контрол на пубертетно развитие при хората

Пубертетът е сложен биологичен феномен, чрез който се развиват вторични полови белези, постига се пълно полово съзряване и се достига височина за възрастни. При хората пубертетът се проявява не само под формата на хормонални и физически промени, но също така и в поведенчески и психологически промени (1-4).

Началото и поддържането на пубертета е резултат от взаимодействието между важни генетични детерминанти и голям брой регулаторни фактори като хранене, токсичност за околната среда, светлинни/тъмни цикли и психосоциална ситуация. Тези взаимодействия започват в началото на развитието, така че пубертетът трябва да се счита за последната част от сложен процес на зреене, регулиран от взаимодействията между гените и околната среда. По този начин се изчислява, че приблизително 70-80% от променливостта във възрастта на менархе, ключов елемент на пубертетно развитие при момичетата, ще зависи от генетичните фактори, в сравнение с 20-30% от факторите на околната среда (3- 4 ).

Предполага се, че интимният феномен, благоприятстващ настъпването на пубертета, е увеличаването на броя и амплитудата на пиковете на секрецията на гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH) от невроните, произвеждащи хипоталамусни GnRH. Тази ситуация благоприятства увеличаването на секрецията на гонадотропини и следователно на половите стероиди, което би улеснило развитието на вторични сексуални характеристики. Това явление ще бъде регулирано от своя страна чрез сложна възлова мрежа от гени, които биха кодирали протеини, чиито действия биха се припокривали и взаимодействали както йерархично, така и независимо. По този начин ще съществува централна възлова мрежа, която да регулира транскрипцията на подчинени гени, разположени в периферията. Логично е, че взаимовръзката между централната ос и първата мрежа от съседни гени е по-висока от останалите мрежи. Накратко, пубертетът не е събитие, предизвикано от действието на отделен ген и се регулира от възловата мрежа от гени, описани по-горе, произвеждайки поредица от хипоталамусни промени като (5,6):

i. Трансинаптични промени: а) увеличаване на възбуждащите стимули на GnRH-секретиращи неврони, главно чрез киспептин; б) намаляване на инхибиторните стимули като GABAergic неврони и неврони, произвеждащи MKRN3 („белтък на безименния пръст 3 на makorin“).

ii. Промени в глиалните клетки: глиалните клетки допринасят за активирането на секрецията на GnRH чрез освобождаване на местни вещества и чрез промени в адхезивността.

От друга страна, при по-задълбоченото познаване на неврорегулацията на пубертета интерес представлява забележителният напредък в разбирането на влиянието на епигенетичните механизми: промени в експресията на различни гени, които не се дължат на промени в нуклеотидната последователност на ген. Основните известни епигенетични механизми, които могат да повлияят на нормалното развитие на пубертета, са: а) химични модификации на ДНК чрез метилиране и хидроксиметилиране; б) посттрансляционни модификации на четирите хистона, съставляващи протеиновата част на нуклеозомата, централната единица на хроматина; в) чрез некодираща РНК, както и микроРНК, както и по-големи некодиращи междугенни зони (lincRNA) (6, 7).

И накрая, отдавна се забелязва тясна връзка между метаболизма и започването и поддържането на пубертета благодарение на откритието на различни молекули, които отчитат хранителен статус, главно лептин и грелин (8, 9). В рутинната клинична практика затлъстяването се свързва с ранен пубертет и недохранване със забавен пубертет.

Светска тенденция на пубертетно развитие

Светска тенденция на намаляване на възрастта на настъпване на пубертета е документирана чрез събиране на информация за възрастта на менархе в различни страни през 19 и 20 век. По този начин имаме данни, които показват, че възрастта на менархе в средата на XIX век е била между 16 и 17,5 години, за век по-късно е била между 12,5 и 13,5 години. Тази тенденция е свързана с подобряването на условията на живот на децата и юношите, предимно по отношение на хранителните аспекти. Този напредък във възрастта на пубертета обаче изглежда е отслабен през последните две десетилетия на 20-ти век (1, 10).

Съвсем наскоро проучване на датска кохорта показа известен напредък в появата на телархе, който не е придружен от повишаване на нивата на естрадиол или гонадотропин или напредък във възрастта на менархе, което предполага независим механизъм на секреция на гонадотропин и вероятно свързан с околната среда и хранителни фактори, заедно с по-голяма бионаличност и/или чувствителност на циркулиращите естрогени (10). По този начин изглежда, че интервалът между телархията и менархето се удължава, което трябва да се вземе предвид при направата на прогнози за развитието на пубертета.

Нормално пубертетно развитие

Благодарение на историческите проучвания, проведени от Маршал и Танер в края на 60-те години на миналия век, са положени основите на знанията за нормалното пубертетно развитие (11, 12). По този начин, от една страна, беше изследвана кохорта, състояща се от 192 момичета, при които телархията се появи между 8,5 и 13 години при 95% от изследваните момичета. От друга страна, беше анализирана кохорта, съставена от 228 деца, при които началото на пубертетно развитие между 9,5 и 13,5 години се наблюдава при 95% от изследваните деца. Следователно определението за нормален пубертет се подчинява на чисто статистически критерии; тоест, ако появата на вторични сексуални характеристики е в интервала от +/- 2.5 SDS (Z-резултат) за пола и референтната популация. По този начин днес за нормален пубертет се счита този, който настъпва между 8 и 13 години при момичетата и между 9 и 14 години при момчетата.

Тези възрастови граници за определяне на критериите за нормален пубертет бяха поставени под съмнение през последното десетилетие на 20-ти век след появата на американско проучване в напречно сечение, което разтревожи международната научна общност (13), тъй като разглежда долната граница на началото на пубертета 7 години; обаче трябва да се отбележи, че това проучване е представило важни методологически грешки. Основната беше, че оценката на пубертета чрез оценка на степента на телархе се извършва чрез инспекция, а не чрез палпация. Накратко, гореспоменатите граници за дефиниция на нормален пубертет са в сила и днес (14, 15).

Началото на пубертета при момичетата се бележи от появата на прогресивна телархе (приблизително между 10,5 и 11 години) в сравнение с нарастването на размера на тестисите (≥ 4 ml), наблюдавано при момчетата (средно около 11,5-12 години). След това постепенно се развиват останалите вторични полови характеристики. По този начин времето, изминало между началото на пубертета Tanner II до достигане на пубертета Tanner V, варира в повечето случаи между три и четири години. Като цяло този интервал е по-кратък при момичетата. Първата менструация обикновено настъпва около две години след появата на телархе, съвпадаща с пубертета Tanner IV. От друга страна, промяната на гласа при детето се появява в пубертетен етап Tanner IV. По същия начин, през пубертета се наблюдава увеличаване на скоростта на растеж. В обобщение, от началото на пубертета Tanner II до Tanner V, момичетата растат средно между 20 и 25 см в сравнение с 25-30 см, които момчетата обикновено растат (3, 4).

При диференциалната диагноза на пубертетна патология трябва да вземем предвид някои единици, които се считат за варианти на нормалното пубертетно развитие (16):

  • Идиопатична преждевременна адренохе: поява на срамната и/или аксиларна коса и/или увеличаване на телесната миризма от апокринен произход преди 8-годишна възраст при момичета и 9-годишна възраст при момчета, след като патологиите, които причиняват хиперандрогения като вродена надбъбречна хиперплазия и вирилизиращи тумори, са изключени.
  • Изолирана преждевременна телархе: едностранно или двустранно развитие на гърдите преди навършване на 8-годишна възраст без данни за други признаци на преждевременен пубертет като ускоряване на растежа, увеличена костна възраст и поява на срамни и/или аксиларни косми.
  • Ранен пубертет: пубертетно развитие започва между осем и девет години при момичетата и между девет и десет години при момчетата.
  • Конституционно забавяне на растежа и пубертета: вариант на нормалност, който се проявява при момичетата поради липсата на телархия от 13-годишна възраст, а при момчетата, тъй като не се наблюдава увеличение на размера на тестисите (³ 4 ml) след 14 години, тъй като патологии, свързани със забавен пубертет, са изключени.

Пубертетна патология

Като се има предвид, че определението за нормален пубертет следва статистически критерии, всичко, което е в крайните граници на нормалността, ще се счита за патологично (14-18):

- Преждевременен пубертет (PP): поява на вторични полови белези преди 8 години при момичетата и 9 години при момчетата.

  • Централен PP (PPC): зависим от гонадотропина. При момичетата има по-голямо разпространение на идиопатични случаи, над 90%. Напротив, при децата има по-висока честота на ендокраниална патология, в някои серии тя достига 50%.
  • Периферни РР: независими от гонадотропините. Много по-рядко от PPC.

- Забавен пубертет: липса на вторични полови белези на възраст 13 години при момичетата и на 14 години при момчетата.

  • Функционален или обратим хипогонадотропен хипогонадизъм: засяга приблизително 80% от случаите на забавен пубертет при момчета и 55% от момичетата. Тази група обаче включва вариант на нормалност: конституционно забавяне на растежа и пубертета (RCCP). По този начин 60-65% от случаите на забавен пубертет при момчетата съответстват на RCCP в сравнение с 35%, наблюдавани при момичетата.
  • Постоянен хипогонадотропен хипогонадизъм: 10% от случаите на забавен пубертет при момчета и 20% от забавен пубертет при момичета.
  • Хипергонадотропен хипогонадизъм: 5-10% от закъсненията в пубертета при момчетата и 25% при момичетата.

Конфликт на интереси: Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси във връзка с тази презентация.

1. - Родител AS, Teilmann G, Juul A, Skakkebaek NE, Toppari J, Bourguignon JP. Времето за нормален пубертет и възрастовите граници на половата скорост: вариации по света, светски тенденции и промени след миграцията. Endocr Rev 2003; 668-693.

2.- Ojeda SR. Сексуално развитие и пубертет. В: Договор за детска ендокринология. Издател: Pombo M. Редакционен Mc Graw Hill, 4-то издание, Мадрид 2009; стр. 473-80.

3.- Argente J. Нормален пубертет и неговите варианти В: Извънболнична педиатрия-Клинични основи за първична медицинска помощ. Редакционен ергон, 4-то издание, Мадрид 2008; стр.579-84.

4. - Soriano-Guillén L. Нормален пубертет и варианти на нормалност. Цялостна педиатрия 2015; XIX (6): 380-8.

5. - Ojeda SR, Dubay C, Lomniczi A, Kaidar G, Matagne V, Sandau US, et al. Генни мрежи и невроендокринната регулация на пубертета. Mol Cell Endocrinol 2010; 324: 3-11. [Публикувано]

6. - Lomniczi A, Wright H, Ojeda SR. Епигенетична регулация на женския пубертет. Преден невроендокринол 2015; 36С: 90-107. [Публикувано]

7.- Lomniczi A, Ojeda SR. Възникващата роля на епигенетиката в регулирането на женския пубертет. Endocr Dev 2016; 29: 1-16. [Публикувано]

8. - Kaplowitz PB. Връзка между телесните мазнини и времето на пубертета. Педиатрия 2008; 121 S208-17.

10. - Sørensen K, Mouritsen A, Aksglaede L, Hagen CP, Mogensen SS, Juul A. Последни светски тенденции в пубертета: последици за оценка и диагностика на преждевременен пубертет. Horm Res Paediatr 2012; 77 (3): 137-45

11. - Маршал, Вашингтон, Tanner JM. Вариации в модела на пубертетни промени при момичетата. Arch Dis Child 1969; 44: 291-303. [Публикувано]

12. - Маршал, Вашингтон, Tanner JM. Вариации в модела на пубертетни промени при момчетата. Arch Dis Child 1970; 45: 13-24. [Публикувано]

13. - Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, Bourdony CJ, Bhapkar MV, Koch GG, et al. Вторични сексуални характеристики и менструация при млади момичета, наблюдавани в офисната практика: проучване от Педиатричните изследвания в мрежата за офис настройки. Педиатрия 1997; 99: 505-12. [Публикувано]

14. - Carel JC, Léger J. Ранък пубертет. N Engl J Med 2008; 358: 2366-77. [Публикувано]

15. - Latronico AC, Brito VN, Carel JC. Причини, диагностика и лечение на централния преждевременен пубертет. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4 (3): 265-74. [Публикувано]

16. Argente J, Soriano Guillén L. Наръчник по детска ендокринология. Редакционен ергон, 2-ро издание, Мадрид 2014.

17. - Palmert MR, Dunkel L. Клинична практика. Забавен пубертет. N Engl J Med 2012; 366: 443-53. [Публикувано]

18. - Soriano-Guillén L, Sarafoglou K, Argente J. Прекрасен пубертет. В: Учебник по детска ендокринология и вродени грешки на метаболизма. Редактори: Sarafoglou K, Hoffmann G, Roth R. Редакционна книга Mc Graw Hill, 2-ро издание, 2017; стр.643-61