española

ТЕКУЩО БРОЙ

Заместителното лечение с глюкокортикоиди (GC) при вродена надбъбречна хиперплазия (CAH) е класическа форма, далеч от идеалната, отразена в несъответствието на режимите и в неоптималните биохимични и клинични резултати.

В детството детската смъртност при класическите форми, измерена в края на 90-те години в Обединеното кралство, разкрива много висока степен 1, но благодарение на неонаталния скрининг и обучението за дози глюкокортикоидни стрес, смъртността е спаднала драстично, като на практика е нула 2. Въпреки корекцията на дозите на GC през последните десетилетия, все още значителен брой пациенти имат затлъстяване, хипертония и развиват ТАРТ (тумор на тестисите на надбъбречната жлеза) 3 .

В английската кохорта възрастни с CAH височината е била по-ниска от референтната популация (-14 cm при мъжете и -8 cm при жените средно), 41% са имали затлъстяване, 46% хиперхолестеролемия, 29% инсулинова резистентност, 40% остеопения и 7% остеопороза. Възприемането на здравето беше значително намалено и плодовитостта намалена 4. По-ниското качество на живот при CAH се свързва с режими на дексаметазон или преднизон, по-високо затлъстяване и инсулинова резистентност 5 .

Необходимата доза GC е в съответствие с физиологичната дневна продукция на кортизол, която се оценява на приблизително 5,7-7,4 mg/m 2/ден, по-ниска от първоначално изчислената. По-високи дози се препоръчват при HSC за потискане на надбъбречната HT HF ос и контрол на андрогенния излишък 6 .

Трябва да се отбележи, че нито един от настоящите модели не възпроизвежда физиологичния циркаден ритъм на кортизол 7, който показва надир около 00:00 и увеличение на кортизола от 2: 00-4: 00, с пик около 8:00 ч, преди събуждането, последвано от намаляване през ден 8 .

GC, препоръчан в детска възраст и пубертета, е хидрокортизон (GH), който поради своя кратък полуживот не би повлиял растежа, за разлика от преднизон или дексаметазон 9-11. В момента най-препоръчителният режим на СН се коригира според телесната повърхност и се разделя на три (или дори четири) дози 12,13, като по-голямо количество обикновено е сутрин. Бионаличността на перорална СН е близо 90-95%, но полуживотът е кратък около 60-120 минути. HC има висока пропускливост в тънките черва, главно медиирана от пасивна трансцелуларна дифузия. Разтварянето на GH в лумена на червата се счита за ограничаващ етап на абсорбция. Препоръчва се прием на СН преди хранене, тъй като приемът забавя пика на абсорбция на лекарството. За да се имитира увеличаването на кортизола призори и да достигне връх при събуждане, препоръчително е, доколкото е възможно, да се ускори сутрешният прием, дори около 5:00 сутринта.

В педиатрията се изискват ниски дози СН (0,5-5 mg) 14 и на пазара няма таблетки с тези количества, така че съединенията се правят в аптеките от натрошени таблетки за възрастни или разтвори на хидрокортизон. Тези препарати крият риск от променливост на дозата 15. Проучване, проведено в Германия, анализира GH капсули с ниски дози и показва неравномерно съдържание от 21,4% 16. В Испания има проучване с формулировка на хидрокортизон в разтвор в доза от 1 mg/mL 17. Ще представим наличните данни за Alkindi®, ново представяне на ниски дози HC в гранули.

При възрастните няма консенсус, има различни модели, включително дълъг полуживот GC. Проучване във Великобритания през 2010 г. показва тази хетерогенност (26% СН, 43% преднизолон, 19% дексаметазон или 10% комбинации). По същия начин беше доказано, че обратният режим, при който най-високата доза CG е вечер, е често срещана практика при възрастни (41%) 4. Няма обаче доказателства, че този подход води до клинична полза 18-21 .

Непрекъснатата подкожна инфузия на СН, имитираща циркадния ритъм на кортизол, е тествана както в Addison 22, така и в HSC, където е показано, че може да контролира ACTH и 17-OHP при трудно управляеми пациенти 23,24. Те са били неконтролирани проучвания, с малък брой пациенти, но се съобщава за добро приемане и значително намаляване на дневната доза СН. Тези проучвания показват, че е необходимо да се постигне по-физиологично заместване на кортизол 21 и по-практично с хидрокортизони с модифицирано освобождаване. При възрастни Plenadren® е одобрен за надбъбречна недостатъчност и Chronocort® очаква да потвърди ползата си от HSC.

НОВИ ФОРМАЦИИ НА ХИДРОКОРТИЗОН

Alkindi®

Наскоро един вид гранули на хидрокортизон е разработен от Diurnal Ltd UK за приложение в педиатрията. Infacort® е името на продукта в програмата за разработка, по-късно е преименувано на Alkindi. Това е формулировка на СН в многочастични гранули, съдържащи се в капсула хидромелоза. Капсулата се отваря и гранулите, сухи или смесени с малко количество храна, се прилагат директно в устата на новороденото дете (Фигура 1), последвано от напитка. Гранулите са с диаметър по-малък от 2 мм, така че са безопасни. Те имат помощни вещества, приети за педиатрия, които маскират горчивия вкус на СН. Срокът на годност на лекарството е по-голям от две години. Alkindi® се предлага в капсули, съдържащи дози от 0,5 mg, 1 mg, 2 mg и 5 mg СН.

Във фаза I, публикувана от Whitaker MJ през 2015 г., бяха демонстрирани добра поносимост и вкусови качества, както и биоеквивалентност по отношение на СН таблетки при здрави възрастни доброволци 14. Откритото, неконтролирано проучване от фаза 3, публикувано от Neuman през 2018 г., потвърди правилната абсорбция, вкусови качества и безопасност на Alkindi® при 24 деца под 25-годишна възраст. Те са получили доза, еквивалентна на това, което са приемали, и увеличаването на кортизола след 60 минути е 575,8 ± 299 nmol/L, достигайки нива, подобни на здравите. Всички достигнали нива на кортизол ≥150 nmol/L на час. На 4 часа 41,7% са имали концентрации на кортизол 26, но този проект не е напреднал. Проектът е подновен с компанията Diurnal Ltd, Великобритания, като се използва технология, базирана на мултичастици. Това е инертна микрокристална сърцевина, покрита с лекарствен слой и след това покрита с полимерни слоеве, които модифицират освобождаването на лекарството. Той има ентерично покритие с праг на рН 6,8, което позволява малко чревно разтваряне. Режимът два пъти дневно (10 mg в 7:00 ч. И 20 mg в 23:00 ч.) Наподобява физиологичния ритъм на кортизола.

При проучване във фаза II Chronocort® е сравнен с три дози СН при 16 пациенти с CAH и е налице намаляване на еквивалентната доза CH, по-нисък андростендион за 24 часа и намаление сутрин 17OHP 27. Проведено е проучване на фаза III в Европа, включващо 122 възрастни пациенти с класически CAH, предстои публикация, но ние ще коментираме наличните предварителни данни.

Plenadren, който също е наречен Duocort® (DuocortPharma, придобит от ViroPharma) е друг HC с двойно модифицирано освобождаване, със слой с незабавно освобождаване и сърцевина с удължено освобождаване, подходящ за ежедневна употреба.

Фармакокинетиката на Plenadren® не е насочена към блокиране на нощното повишаване на ACTH, така че първоначално не е проучен при HSC. Понастоящем се провежда изпитване фаза 4 с класически HSC (вж. NCT03760835 на ClinicalTrials.gov).

Във фаза I проучвания се съобщава за клинично значими плазмени концентрации на половин час след дозата от 20 mg първо сутрин на гладно 28. Обилната закуска забавя усвояването на CH, въпреки че би увеличила бионаличността с 30%. След първоначалния пик има прогресивно намаляване на кортизола в продължение на 12 часа, като се избягват пиковете, които се генерират с многократни дозови режими на СН (Фигура 2). Общата експозиция е 19% за 24 часа. Елиминационният полуживот е 3,5-4 часа.

През 2012 г. Johannsson et al 29 публикува проучване с 64 Addison, на кросоувър дизайн на Plenadren® срещу HC в три дози. Показани са предимства по отношение на теглото, гликемичния метаболизъм и кръвното налягане. В проучването на Isidori 30, 89 пациенти с ISR са рандомизирани на стандартно лечение срещу Plenadren, показващо значително намаляване на теглото (-4 kg) на 6 месеца. Освен това, с Plenadren® имунологичните клетъчни профили бяха близки до нормалните 30. Безопасността е доказана в дългосрочен план 31, със стабилни нива на интеркурентни заболявания. При стресова ситуация се препоръчва удвояване или утрояване на поддържащата доза на всеки 8 часа ± 2 часа. Комфортът на режима е предпочитан от пациентите, а скалите за качество на живот също са благоприятни в някои проучвания.

Plenadrén се предлага на пазара в някои европейски страни, а в Испания може да се управлява като чуждо лекарство в избрани случаи. Предлага се под формата на таблетки от 5 mg и 20 mg. Обичайната поддържаща доза при възрастни е 20-30 mg/ден.

1. Swerdlow AJ, CD Хигинс, Brook CG, Dunger DB, Hindmarsh PC, Price DA, et al. Смъртност при пациенти с вродена надбъбречна хиперплазия: кохортно проучване. J Педиатър. 1998; 133 (4): 516-20. [Публикувано]

2. Dörr HG, Wollmann HA, Hauffa BP, Woelfle J, Германско дружество по детска ендокринология и диабетология. Смъртност при деца с класическа вродена надбъбречна хиперплазия и дефицит на 21-хидроксилаза (CAH) в Германия. BMC Endocr Disord. 2018; 18 (1): 37. [Публикувано]

3. Finkielstain GP, ​​Kim MS, Sinaii N, Nishitani M, Van Ryzin C, Hill SC, et al. Клинични характеристики на кохорта от 244 пациенти с вродена надбъбречна хиперплазия. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (12): 4429-38. [Публикувано]

4. Arlt W, Willis DS, Wild SH, Krone N, Doherty EJ, Hahner S, et al. Здравен статус на възрастни с вродена надбъбречна хиперплазия: Кохортно проучване на 203 пациенти. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95 (11): 5110-21. [Публикувано]

5. Han TS, Krone N, Willis DS, Conway GS, Hahner S, Rees DA, et al. Качеството на живот при възрастни с вродена надбъбречна хиперплазия е свързано с лечение с глюкокортикоиди, затлъстяване и инсулинова резистентност: Изпълнително изследване за вродена надбъбречна хиперплазия на Обединеното кралство (CaHASE). Eur J Ендокринол. 2013; 168 (6): 887-93. [Публикувано]

6. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, et al. Вродена надбъбречна хиперплазия поради дефицит на стероидна 21-хидроксилаза: Насоки за клинична практика на ендокринното общество. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95 (9): 4133-60. [Публикувано]

7. Debono M, Ross RJ, Newell-Price J. Недостатъци на заместването на глюкокортикоиди и подобрения чрез физиологична циркадна терапия. Eur J Ендокринол. 2009; 160 (5): 719-29. [Публикувано]

8. Vgontzas AN, Bixler EO, ​​Lin HM, Prolo P, Mastorakos G, Vela-Bueno A, et al. Хроничното безсъние е свързано с никохемерално активиране на оста хипоталамус-хипофиза - надбъбречна жлеза: клинични последици. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 3787-94. [Публикувано]

9. Bonfig W, Dalla Pozza SB, Schmidt H, Pagel P, Knorr D, Schwarz HP. Дозиране на хидрокортизон по време на пубертета при пациенти с класическа вродена надбъбречна хиперплазия: Препоръка, основана на доказателства. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (10): 3882-8. [Публикувано]

10. Claahsen-van der Grinten HL, Otten BJ, Stikkelbroeck MML, Sweep FCGJ, Hermus ARMM. Тестикуларни надбъбречни тумори при вродена надбъбречна хиперплазия. Best Pract Res Clin Ендокринол Метаб. 2009; 23 (2): 209-20. [Публикувано]

11. Charmandari E, Brook CGD, Hindmarsh PC. Класическа вродена надбъбречна хиперплазия и пубертет. Eur J Ендокринол. 2004; 151 Допълнение 3: U77-82. [Публикувано]

12. Groves RW, Toms GC, Houghton BJ, Monson JP. Заместителна терапия с кортикостероиди: два пъти или три пъти дневно? J R Soc Med. 1988; 81 (9): 514-6. [Публикувано]

13. Howlett TA. Оценка на оптималната заместителна терапия с хидрокортизон. Clin Endocrinol (Oxf). 1997; 46 (3): 263-8. [Публикувано]

14. Whitaker MJ, Spielmann S, Digweed D, Huatan H, Eckland D, Johnson TN, et al. Разработване и тестване при здрави възрастни на орални хидрокортизонови гранули с маскиране на вкуса за лечение на новородени и бебета с надбъбречна недостатъчност J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (4): 1681-8. [Публикувано]

15. Merke DP, Cho D, Calis KA, Keil MF, Chrousos GP. Суспензия на хидрокортизон и таблетки хидрокортизон не са биоеквивалентни при лечението на деца с вродена надбъбречна хиперплазия. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86 (1): 441-5. [Публикувано]

16. Neumann U, Burau D, Spielmann S, Whitaker MJ, Ross RJ, Kloft C, et al. Качество на съставените хидрокортизонови капсули, използвани за лечение на деца. Eur J Ендокринол. 2017; 177 (2): 239-42. [Публикувано]

17. Santovena A, Llabre’s M, Farina JB. Контрол на качеството и физическа и химична стабилност на хидрокортизон перорална суспензия: междулабораторно проучване. Int J Pharm Compd. 2010; 14 (5): 430-5. [Публикувано]

18. Charmandari E, Matthews DR, Johnston A, Brook CGD, Hindmarsh PC. Взаимовръзка между серумен кортизол и 17-хидроксипрогестерон при класическа дефицит на 21-хидроксилаза: задоволителна ли е настоящата заместителна терапия? J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86 (10): 4679-85. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.86.10.7972.

19. Peacey SR, Guo C-Y, Robinson AM, Price A, Giles MA, Eastell R, et al. Заместителна терапия с глюкокортикоиди: лекувани ли са пациенти и има ли значение? Clin Endocrinol (Oxf). 1997; 46 (3): 255-61. [Публикувано]

20. German A, Suraiya S, Tenenbaum-Rakover Y, Koren I, Pillar G, Hochberg Z. Контрол на детската вродена надбъбречна хиперплазия и активност и качество на съня с сутрешна или вечерна глюкокортикоидна терапия. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93 (12): 4707-10. [Публикувано]

21. Crown A, Lightman S. Защо управлението на глюкокортикоидния дефицит все още е спорно: преглед на литературата. Clin Endocrinol (Oxf). 2005; 63 (5): 483-92. [Публикувано]

22. Løvås K, Husebye ES. Непрекъсната подкожна инфузия на хидрокортизон при болест на Адисон. Eur J Ендокринол. 2007; 157 (1): 109-12. [Публикувано]

23. Bryan SM, Honor JW, Hindmarsh PC. Управление на променена фармакокинетика на хидрокортизон при момче с вродена надбъбречна хиперплазия с помощта на непрекъсната подкожна инфузия на хидрокортизон. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (9): 3477-80. [Публикувано]

24. Merza Z, Rostami-Hodjegan A, Memmott A, Doane A, Ibbotson V, Newell-Price J, et al. Циркадни инфузии на хидрокортизон при пациенти с надбъбречна недостатъчност и вродена надбъбречна хиперплазия. Clin Endocrinol (Oxf). 2006; 65 (1): 45-50. [Публикувано]

25. Neumann U, Whitaker MJ, Wiegand S, Krude H, Porter J, Davies M, et al. Абсорбция и поносимост на замаскирани с вкус гранули на хидрокортизон при новородени, кърмачета и деца под 6-годишна възраст с надбъбречна недостатъчност. Clin Endocrinol (Oxf). 2018; 88 (1): 21-9. [Публикувано]

26. Verma S, VanRyzin C, Sinaii N, Kim MS, Nieman LK, Ravindran S, et al. Фармакокинетично и фармакодинамично проучване на хидрокортизон със забавено и удължено освобождаване (Chronocort TM) vs. конвенционален хидрокортизон (Cortef TM) при лечението на вродена надбъбречна хиперплазия. Clin Endocrinol (Oxf). 2010; 72 (4): 441-7. [Публикувано]

27. Mallappa A, Sinaii N, Kumar P, Whitaker MJ, Daley L-A, Digweed D, et al. Проучване във фаза 2 на Chronocort, формулировка на хидрокортизон с модифицирано освобождаване при лечението на възрастни с класическа вродена хиперплазия на надбъбречната жлеза. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (3): 1137-45. [Публикувано]

28. Johannsson G, Bergthorsdottir R, Nilsson AG, Lennernas H, Hedner T, Skrtic S. Подобряване на глюкокортикоидната заместителна терапия с помощта на нова таблетка с модифицирано освобождаване на хидрокортизон: фармакокинетично проучване. Eur J Ендокринол. 2009; 161 (1): 119-30. [Публикувано]

29. Johannsson G, Nilsson AG, Bergthorsdottir R, Burman P, Dahlqvist P, Ekman B, et al. Подобрен профил и резултат на експозиция на кортизол във времето при пациенти с надбъбречна недостатъчност: Проспективно рандомизирано проучване на нова хидрокортизонова формула с двойно освобождаване. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (2): 473-81. [Публикувано]

30. Isidori AM, Venneri MA, Graziadio C, Simeoli C, Fiore D, Hasenmajer V, et al. Ефект на веднъж дневно, хидрокортизон с модифицирано освобождаване спрямо стандартна глюкокортикоидна терапия върху метаболизма и вродения имунитет при пациенти с надбъбречна недостатъчност (DREAM): единично сляпо, рандомизирано контролирано проучване. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6 (3): 173-85. [Публикувано]

31. Nilsson AG, Bergthorsdottir R, Burman P, Dahlqvist P, Ekman B, Engström BE, et al. Дългосрочна безопасност на хидрокортизон с двойно освобождаване веднъж дневно при пациенти с надбъбречна недостатъчност: фаза 3b, отворено, разширено проучване. Eur J Ендокринол. 2017; 176 (6): 715-25. [Публикувано]