Роля на хипоксията при затлъстяването. Значение на HIF-1α при съдово ремоделиране на хора с наднормено тегло

Затлъстяването е едно от епидемичните заболявания на 21-ви век, според СЗО 2,8 милиона души умират от затлъстяване или наднормено тегло и 1900 милиона души на възраст над 18 години ще бъдат засегнати от наднормено тегло на цялата планета (СЗО, 2015). Коморбидността, свързана със сърдечно-съдови заболявания, диабет, мускулно-скелетни нарушения, ... съветва проучване и подход към затлъстяването и тези съпътстващи аспекти като приоритет, които генерират нови терапевтични цели.

Доскоро мастната тъкан беше конфигурирана в ролята си на резервен склад за тялото, задържащ и топло и механична изолация на тялото, с пасивни и самоограничени функции. Последните проучвания подчертават пластичността на мастния орган при възрастни с цитологични, съдови и невронни вариации (Cinti, 2005) с хетерогенни метаболитни способности, свързани с функции като регулиране на апетита, метаболизъм, репродукция, коагулация и сърдечно-съдова функция. Мастната тъкан е сложна мрежа с останалата част от тялото, която засяга имунната система, регулирана от адипокини (Sanchez-Muñoz et al, 2005) с имуномодулиращи функции и наличие на имунни клетки в мастната тъкан (Caspar-Bauguil et al, 2005)

хипоксията
Илюстрация 1: Мастна тъкан и имунна система

Изправени пред дисфункция на мастната тъкан, има промяна в баланса на имунната система с възпалителни последици (Reyes, 2010- Blancas-Flores et al. 2010- Marcos-Gómez, 2008), които включват повишаване на възпалителните протеини в плазмата (TNF-α, IL6, CRP, PAI-1, ...)


Илюстрация 2: Имунни клетки в мастната тъкан

Хипоксията може да бъде възможен механизъм за обяснение на възпалението, което се появява в мастната тъкан при затлъстяване

Предложени са няколко неизключителни механизма, при които патогномичният фактор се откроява като хипоксия хипоксия. Хипоксията е явление, което може да възникне при непатологични състояния (издигане до големи височини или спускане в дълбочина), като се открива и в определени стадии на заболявания (Tomita et al. 2011) като тумори (Arvelo и Cotte, 2009), сепсис (Baigorri -González y Balanza, 2005) или заздравяване на рани (García et al. 2013).


Илюстрация 3: Блокада на HIF-1α и експресия на възпалителни процеси

За да се разбере клетъчният механизъм на хипоксията, е необходимо да се говори за транскрипционния фактор Индуцируем от хипоксия фактор или HIF. HIF-1 заедно с HIF-2 са основните медиатори на клетъчната адаптация към хипоксия (Wagner, 2011). Индуцируемият хипоксия фактор е идентифициран в проучвания, свързани с регулирането на гена, който кодира еритропоетин (Wagner, 2011). Комплексът HIF-1 позволява експресията на специфични гени в присъствието на ниски концентрации на кислород. по-късно наблюдавайки неговото значение в други процеси на регулиране на кислорода.


Илюстрация 4: Свързване на HIF1alpha с субединица 1 бета при хипоксични условия. Cano, 2013. Напредък в диабета

Комплексът HIF се състои от две подединици HIF-1α Y. HIF-1β, тези протеини, кодирани при хора от гена HIF1A (Semenza, 1996), са много нестабилни при нормоноксични условия (Arvelo, 2009). Концентрации на HIF-1 α се поддържат ниски чрез ефективно разграждане на системата Убиквитин-протеаза (Altun M et al, 2011), блокираща този процес в хипоксични ситуации. Тази хипоксична ситуация генерира свързване на HIF-1 фактора с 1β субединица, която, когато се стабилизира, ще регулира генната експресия, участваща в ангиогенезата, възпалението и метаболизма.

Мастната тъкан се увеличава в размер при затлъстяване, в тази ситуация е необходима бърза васкуларизация на адипоцитите, които ги подхранват. Въпреки това, поради хипертрофията на адипоцита, се извършва аваскуларизация, която определя намаляване на доставките на хранителни вещества и кислород, които достигат до клетката. Адипоцитът достига размер от порядъка на 150 до 200 μm, което надвишава границата на дифузия на кислород от 100 μm, което води до задушаване на адипоцита. Предвид трудността на клетката да генерира a бързо васкуларизация Съществува механизъм за синтез на възпалителни протеини (IL6, лептин), увеличаване на макрофагите и намаляване на адипонектина, този метаболитен процес генерира по-голяма устойчивост на инсулин (Surmi и Hasty, 2008)

При атеросклеротични процеси дифузията на кислород ще бъде ограничена от удебеляване на ендотели и калцификация. Tomita (2011) заявява, че може да се генерира хипоксия поради повишеното търсене на кислород от възпалителни клетки с висока метаболитна активност и че хипоксията не е достатъчна при съдово ремоделиране без посредничеството на Т-клетъчни рецептори (RCT) за натрупване на HIF-1α . Авторът заключава, че ролята на хипоксията се определя и от възпалителната микросреда, че има пряка връзка с адаптивния имунен отговор (Caspar-Bauguil et al, 2005), въпреки че някои аспекти остават да бъдат решени.

Хипоксията в резултат на хипертрофия и хиперплазия на мастната тъкан, свързана със затлъстяването, ще се активира

други клетъчни отговори, които включват оксидативен стрес и реактивен вид кислород Е (ROS) (Ros and Medina-Gómez, 2011), който модулира генната експресия, чувствителна към редокс състоянието чрез активиране HIF-1α и увеличаване на експресията на гени, свързани с ангиогенезата, енергийния метаболизъм и съдовото ремоделиране (Fähling, 2008- Romero et al, 2009)


Илюстрация 5: Активиране на HIF-1 в процеси на хипоксия, свързани със затлъстяването. Архиви на бронко-пневмология, 2015

Заключения

Мастната тъкан и имунната система са тясно свързани

При затлъстяване мастната тъкан има намалено парциално налягане на кислорода

Хипоксията модифицира експресията на голям брой гени в клетките на мастната тъкан, медиирана от HIF-1α, променяйки съдовия модел на адипоцита

Тази ситуация води до възпалителен отговор, който изглежда предразполага към инсулинова резистентност.

HIF-1α е по-изразен в хипоксични състояния (Lee et al, 2011)

  • Т и В клетките участват в съдовото ремоделиране. HIF-1α е отрицателен регулатор на съдово възпаление и ремоделиране.
  • Свързаният оксидативен стрес при затлъстяване е друга променлива, способна да активира HIF-1α и експресията на гени, свързани с ангиогенезата и съдовото моделиране

    • Библиография

    10 факти за затлъстяването. Световна здравна организация. http://www.who.int/features/factfiles/obesity/es/ Достъп до 14 май 2016 г.

    Altun M и др Убиквитин-специфична протеаза 19 (USP19) регулира индуцируемия от хипоксия фактор 1α (HIF-1α) по време на хипоксия. J Biol Chem . 2 012 13 януари; 287 (3): 1962-9. doi: 10.1074/jbc.M111.305615. Epub 2011 ноември 29. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22128162 Достъп до 14 май 2016 г.

    Arvelo, F и Cotte, C Хипоксия при злокачествено заболяване от рак. Ревизия. Invest Clin 50 (4): 529 - 546, 2009 http://www.scielo.org.ve/pdf/ic/v50n4/art12.pdf

    Baigorri-González, JA. Lorente Balanza Тикулярна оксигенация и сепсис Тъканна оксигенация и сепсис Med Intensiva.2005; 29: 178-84 - том 29 Номер 3 DOI: 10.1016/S0210-5691 (05) 74225-X Консултиран на 14 май 2016 г.

    Caspar-Bauguil S et al, Мастните тъкани като предков имунен орган: специфична за мястото промяна в затлъстяването. FEBS Lett. 2005 г., 4 юли; 579 (17): 3487-92. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15953605 Достъп до 14 май 2016 г.

    Бланкас-Флорес Херардо, Алманса-Перес Хулио Цезар, Лопес-Роа Росио Ивет, Аларкон-Агилар Франсиско Хавиер, Гарсия-Македо Ребека, Крус Мигел. Затлъстяването като възпалителен процес. Бол. Мед. Хос. Кърмаче. Мексикански. [списание в Интернет]. 2010 април [цитирано 2016 г. на 14 май]; 67 (2): 88-97. Достъпно на: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1665-11462010000200002&lng=es .

    Гарсия Гонсалес Р. Фернандо, Гаго Форнел Мануел, Чумила Лопес Сол, Гастелу Валдес Викториана. Сестрински подход към спешни рани. Gerokomos [Интернет]. 2013 г. септември [цитирано 2016 г. на 14 май]; 24 (3): 132-138. Достъпно на: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1134-928X2013000300007&lng=es. http://dx.doi.org/10.4321/S1134-928X2013000300007.

    Lee, K et al Диференциалната роля на Hif1β/Arnt и хипоксичният отговор в мастната функция, фиброзата и възпалението Cell Metab. Авторски ръкопис; на разположение в PMC 2012 5 октомври. Публикувано в окончателно редактирани форми като: Cell Metab. 2011 5 октомври; 14 (4): 491–503. doi: 10.1016/j.cmet.2011.08.006 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3206000/ Достъп до 14 май 2016 г.

    Marcos-Gómez B., Bustos M., Prieto J., Martínez J. A., Moreno-Aliaga M. J . Затлъстяването, възпалението и инсулиновата резистентност: роля на рецепторните лиганди на gp 130. Anales Sis San Navarra [Интернет]. 2008 август [цитирано 2016 г. на 14 май]; 31 (2): 113-123. Достъпно на: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1137-66272008000300002&lng=es.

    Затлъстяване и наднормено тегло. Световна здравна организация. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/es/ Достъп до 14 май 2016 г.

    Рейес J Марсела. ВЪЗПАЛИТЕЛНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ЗАТЪЛВАНЕТО. Rev. chil. орех. [Интернет]. 2010Dec [цитирано 2016 г. на 14 май]; 37 (4): 498-504. Достъпно на: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-75182010000400011&lng=es. http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75182010000400011.

    Romero et al. Оксидативен стрес в съдовата стена и неговият потенциал за терапевтична манипулация. Виртуална здравна библиотека на Куба. 2009 http://www.bvs.sld.cu/revistas/ibi/vol28_3_09/ibi10309.htm Достъп до 15 май 2016 г.

    Санчес-Муньос Фаусто, Гарсия-Македо Ребека, Аларкон-Агилар Франциско, Крус Мигел. Адипокини, мастна тъкан и връзката им с клетките на имунната система. Gac. Med. Méx [списание в Интернет]. 2005 дек. [Цитирано 2016 г. на 14 май]; 141 (6): 505-512. Достъпно на: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0016-38132005000600009&lng=es .

    Semenza GL, Rue EA, Iyer NV, Pang MG, Kearns WG (юни 1996 г.). „Присвояване на хипоксия-индуцируем фактор 1 алфа ген за регион със запазен синтез върху мишка хромозома 12 и човешка хромозома 14q.“ Genomics34 (3): 437-9. doi: 10.1006/geno.1996.0311. PMID8786149

    Сурми BK, прибързан AH. Инфилтрация на макрофаги в мастната тъкан: иницииране, размножаване и ремоделиране. Бъдещ липидол. 2008; 3 (5): 545-556. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18978945 Достъп до 14 май 2016 г.

    Tomita S et al. Патофизиологичен отговор на хипоксия - от молекулярните механизми на болестта до откриване на наркотици: възпалителни отговори на индуцируем от хипоксия фактор 1Alpha (HIF-1Alpha) в Т-клетки, наблюдавани в развитието на съдовото ремоделиране Journal of Pharmacological Sciences 115 (4): 433-439, Април 2011 г. Достъп на http://www.bago.com/BagoArg/Biblio/cardioweb1173.htm 15 май 2016 г.

    Педро Родригес

    Интегративен здравен специалист. Ръководи и преподава в различни университетски магистърски и следдипломни програми. Разпространител