Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Clínica Las Condes Medical Journal (RMCLC) е научният орган за разпространение на Clínica Las Condes, изключително сложна частна чилийска болница, свързана с Медицинския факултет на Чилийския университет и акредитирана от Съвместната комисия по международната дейност. Това двумесечно списание публикува библиографски прегледи на биомедицинска литература, актуализации, клиничен опит, извлечен от медицинската практика, оригинални статии и клинични случаи, във всички здравни специалности.

Всеки брой е структуриран около централна тема, която се организира от гост-редактор, специализиран в тази област на медицината. Статиите развиват тази централна тема в детайли, като отчитат различните й перспективи и са написани от висококвалифицирани автори от различни здравни институции, както чилийски, така и чуждестранни. Всички статии са подложени на процес на партньорска проверка.

Целта на RMCLC е да предложи екземпляр за актуализиране на първо ниво за здравните специалисти, в допълнение към създаването на помощен инструмент за преподаване и служене като учебен материал за студенти и студенти по следдипломна медицина и всички здравни кариери.

Индексирано в:

Следвай ни в:

  • Обобщение
  • Ключови думи
  • Обобщение
  • Ключови думи
  • Въведение
  • Обобщение
  • Ключови думи
  • Обобщение
  • Ключови думи
  • Въведение
  • Сърдечно-съдови заболявания при пациенти с хронично бъбречно заболяване
  • Патология на съдовата калцификация
  • Клетъчна смърт и апоптоза
  • Инхибитори на калцирането
  • Активатори на калциране
  • Роля на фосфора в калцификацията на съдовете
  • Гени за ранно развитие и съдова калцификация
  • Роля на гремлин в процеса на съдова калцификация
  • Роля на гремлин и инхибитори на сигнализиране на wnt/β-катенин при костно ремоделиране
  • Библиография

недостатъчност

При хронично бъбречно заболяване (ХБН) повишеният риск от смърт от сърдечно-съдови причини е свързан с ранните и прогресиращи съдови калцификации. Тези калцификации се получават чрез силно регулиран процес. В съдовете на пациенти с ХБН калцификатите съжителстват в съдовата интима, свързана с атеросклероза, но има и калцификации в туниката на съда. Тези два вида калцификации имат различни сърдечно-съдови патофизиологични последици. Основните компоненти, които си взаимодействат, за да предизвикат калцификация на извънклетъчния матрикс, са съдовите гладкомускулни клетки (VSMC), фактори, които инициират процеса на остеохондрогенна трансформация, индуктори и инхибитори на калцификация, фактори, които регулират последната. В отговор на процеса на калциране, съдът експресира инхибитори, които намаляват остеобластната диференциация, усилвайки адинамичната костна лезия. По този начин, познаването на двупосочния патологичен процес на оста на костния съд помага да се обясни тясната връзка между загубата на кост и съдовата калцификация.

Повишеният риск от сърдечно-съдова смъртност при пациенти с хронично бъбречно заболяване (ХБН) е свързан с ускорени съдови калцификации. Това е активно регулиран процес. Intimai калцификати, свързани с атеросклероза, и медиални съдови калцификации се откриват при пациенти с ХБН. Всеки от тези два вида калцификации е свързан с различни сърдечно-съдови физиопатологични последици. Основните компоненти, участващи в съдовата калцификация, са гладкомускулни клетки на съдовете (VSMC), фактори, участващи в остеохондрогенната трансдиференциация, индуктори и инхибитори на съдовата калцификация и техните регулатори. В отговор на калцификацията съдовете произвеждат инхибитори, които ще намалят образуването на кост и биха могли да участват в патогенезата на адинамичната костна болест. Предполага се, че кръстосаният разговор между костите и съдовете е двупосочен и освен това може да участва в силната корелация между загубата на кост и съдовата калцификация.

Хроничното бъбречно заболяване (ХБН) е глобален проблем на общественото здраве. Нараства разпространението и честотата на терминална ХБН. Мащабът на проблема ще се увеличи през следващите години във връзка със застаряването на населението и високото разпространение на диабета и високото кръвно налягане. В Чили е достигнала честота от около 1000 нови пациенти годишно, които влизат в програма за хронична диализа, и текущо разпространение от около 17 000 пациенти в тази програма. Докато обхватът на програма за бъбречна замяна на пациенти с краен стадий на ХБН у нас значително се е подобрил между 1980 и 2012 г. от 12,7 на 1001 пациенти/милион жители, смъртността остава висока, както се случва в развитите страни, с проценти около 15% на година.

Основната причина за смърт при пациенти с ХБН и ХБН на диализа са сърдечно-съдови събития (СС), със смъртност 30 до 40 пъти по-висока от тази, наблюдавана в общата популация при лица под 40-годишна възраст (1). Пациентите с ХБН имат голяма вероятност да умрат от сърдечно-съдови събития преди да започнат бъбречно-заместителна терапия (2). Добре установените причини за сърдечно-съдов риск, наблюдавани сред общата популация, не обясняват напълно повишения риск при ХБН. По принцип механизмите, свързани с CV събития при ХБН, са артериална хипертония, дислипидемия, активиране на ренин-ангиотензиновата система (RAS), ендотелна дисфункция, оксидативен стрес, хронично възпаление и съдови калцификации. Едновременно с това промените в уремичния статус допринасят за този повишен риск от CV, като претоварване на обема, анемия и кардиомиопатия. От пациентите, които започват диализа, 40% имат данни за коронарна болест на сърцето, а 85% вече имат анормална структура и функция на лявата си камера.

Проучването във Framingham е първото, което установява връзката между ХБН и СС/събития/смърт сред общата популация. Go et al. оценява връзката между скоростта на гломерулна филтрация (GFR) и нежеланите събития от CV в популация с нисък риск (3). След коригиране на възрастта, пола, расата, съпътстващите заболявания и социално-икономическия статус, се наблюдава увеличение във всеки от 3-те първични резултата (смърт от каквато и да е причина, CV събития и хоспитализации) за всеки етап на намалена GFR. За съжаление, в повечето епидемиологични проучвания на сърдечно-съдови рискове сред населението пациентите с ХБН са изключени в оригиналния дизайн и при малкото пациенти с ХБН, които най-накрая са участвали, post hoc анализ се извършва по-късно. Пример за това са проучванията HOT и HOPE. Проучването HOT (Оптимално лечение на хипертония) показва, че коригираният относителен риск за големи CV събития е 1,65 за пациенти с GFR 60 ml/min, в сравнение с 1,58 за тези с GFR> 60 ml/min (4). Проучването HOPE (оценка на сърдечните резултати и превенция) разкрива, че 980 субекти с лека ХБН са имали кумулативна честота на СС от 22,2% срещу 15% при тези с нормална бъбречна функция (5).

Сърдечно-съдови заболявания при пациенти с хронично бъбречно заболяване

От началото на програмите за хронична хемодиализа се наблюдава, че тези пациенти развиват атеросклеротични съдови заболявания по-рано и по-често от общата популация. Към класическите рискови фактори като хипертония, диабет, дислипидемия, затлъстяване, тютюнопушене и фамилна анамнеза трябва да се добавят и други фактори, които са особено важни при ХБН: крайни продукти за напреднала гликация (AGEs), оксидативен стрес, азотен оксид (NO), асиметричен диметиларгинин (ADMA), хомоцистеин, анемия, фосфор и калциево-фосфорен продукт (6). Всички те участват в ендотелната дисфункция, която е призната за един от началните механизми на атеросклероза при тези пациенти. Има експериментални доказателства, които предполагат, че микроваскуларната ендотелна дисфункция, която участва в механизмите, водещи до ХБН, е отговорна и за ускоряване на атерогенезата.

Съществуването на аортни калцификати е предиктор за сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност, независимо от класическите рискови фактори. Наскоро в проучване при 6722 субекта без ХБН (22% испанец) беше установено, че калцирането на коронарните съдове, измерено чрез компютърна томография, е важен предиктор за коронарна болест. Различни проучвания показват, че сърдечно-съдовата тъкан на пациенти на хронична диализа е силно калцирана. Ростанд и др. показа, че съдържанието на калций в миокарда на пациенти на хронична диализа е значително по-високо от това на не-уремичните пациенти (9). По същия начин е установено по-голямо разпространение на калцификатите в митралната и аортната клапа в тази популация, което е свързано с по-висока смъртност.

Механизъм на сърдечно-съдови увреждания при атеросклероза

Наличието на извънкостни калцификати е тясно свързано с нарушения на метаболизма на минералите и костите, наблюдавани при пациенти с ХБН. Артериалните калцификати се получават не само чрез повишена реабсорбция на костите, поради високите нива на паращитовидния хормон, но и от ниска костна активност и свързано с това адинамично костно заболяване.

Патология на съдовата калцификация

В костите мезенхимните стволови клетки се диференцират в остеобласти под действието на фактори за диференциация като BMP-2, което също се изразява в стената на калцифицираната артерия.

Модел на ефектите на калция и фосфора върху минерализацията на VSMC

Съдовата калцификация е свързана с появата на малки матрични везикули с цитоплазматично съдържание и непокътната клетъчна мембрана (както се случва при развитието на костите); Тези везикули се образуват от клетки, където минерализацията произхожда или са резултат от процеса на клетъчна апоптоза (апоптотични тела). Стената на съдовете на уремичния пациент е повредена от процеси на възпаление и оксидативен стрес, поради което е разумно да се мисли, че има клетъчна апоптоза. Лабораторията на C. Shanahan показа, че апоптозата на VSMC регулира васкуларната калцификация in vitro и in vivo (17). Според тези автори матричните везикули са способни да концентрират калций във вътрешността си и са произход на кристали хидроксиапатит.

Инхибитори на калцирането

Клетките на съдовете експресират инхибиращи минерализацията молекули при нормални условия (Фигура 3). Загубата на своята експресия, както се случва при ХБН, причинява спонтанно калциране и повишена смъртност. Чрез анализ на мутации при мишки е съставен списък на тези молекули, инхибитори на калцификацията (11), които включват:

Списък на индукторите и инхибиторите на съдовата калцификация

- Фетуин-А. Това е серумен гликопротеин, който инхибира ектопичната съдова калцификация. Той е мощен инхибитор на образуването на хидроксиапатит, намалявайки образуването на кристали в разтвори, съдържащи калций и фосфор in vitro. Той инхибира образуването на тези кристали, но не засяга вече образуваните. Мишките с недостиг на този протеин развиват обширни калцификати на меките тъкани като миокард, бъбреци, език и кожа. Счита се за основен циркулиращ инхибиторен фактор на съдовата калцификация. Инхибирането на основния калциев фосфат се осъществява чрез преходно образуване на колоидни сфери, съдържащи фетуин, калций и фосфат, наречени калципротеини, и е основният компонент на комплексна маса с високо молекулно тегло, съдържаща Ca, R и MGP. Фетуин-А се синтезира в черния дроб и съставлява по-голямата част от α-2 лентата на протеинова електрофореза. Fetuin-A се регулира като реагент с отрицателна остра фаза, така че се намалява при възпалителни процеси. Нивата на серумен фетуин-А са намалени при пациенти на хронична хемодиализа и ниските нива са свързани с повишени нива на С-реактивен протеин и сърдечно-съдова смъртност.

- Остеопротегерин (OPG). Той е член на семейството на рецепторите на туморния некротичен фактор (TNFR), който е идентифициран като регулатор на костната резорбция. OPG се произвежда от голям брой тъкани, включително сърдечно-съдовата система, белите дробове, бъбреците, имунната система и костите. При напреднали калцирани лезии OPG се появява около калцифицираната област. Наблюдавано е, че мишките с дефицит на OPG развиват тежка остеопороза и съдова медиална калцификация, което предполага роля като инхибитор на съдовата калцификация. OPG регулира остеокластичното активиране и неговият дефицит при мишки води до съдово калциране. При пациенти с терминална ХБН плазмените нива на OPG са повишени и корелират със степента на съдова калцификация.

OPG функционира като разтворим рецептор, примамка лиганд (RANKL) на рецепторния активатор за ядрен фактор-k B (RANK). RANKL се произвежда от остеоцитите и остеобластите и стимулира RANK в клетките-предшественици на остеокластите, основен след това в процеса на оркестриране на костно ремоделиране. RANKL също се произвежда от активирани Т клетки и това позволява, наред с други, да увеличи медиаторите на възпалението. OPG също е рецептор за свързания с тумор некротизиращ фактор апоптоза-индуциращ лиганд (TRAIL), който е мощен индуктор на апоптоза. TRAIL се намира в голямо разнообразие от тъкани, включително VSMC и ендотелни клетки. При човешки атеросклеротични лезии TRAIL е локализиран около калцирани зони.

- Пирофосфат. Високата концентрация на пирофосфат (PPi) предотвратява образуването на хидроксиапатитни кристали и калциране. Мишки, които нямат ензима фосфо-диестераза-1 пироффатаза, развиват променен CMLV фенотип и съдова калцификация. При терминална ХБН може да възникне дефицит поради отстраняване на PPi по време на хемодиализа (19). Бисфосфонатите са аналози на пирофосфати, които за разлика от пирофосфатите - с много кратък полуживот - имат по-дълъг период на действие. Има силни експериментални доказателства и има изолирани клинични случаи, които показват, че бисфосфонатът инхибира съдовата калцификация при животни и хора. Прилагането му при пациенти с ХБН трябва да има предвид, че употребата на бисфосфонати има риск да повлияе на ремоделирането на костите и да предизвика адинамично костно заболяване, което не само ще увреди костта, но и ще усили процеса на калцификация на съдовете.

Активатори на калциране

В серума на пациенти с ХБН има вещества, способни да стимулират калцификацията, в допълнение към хиперфосфемията и хиперкалциемията. Говежди VSMC в присъствието на уремичен серум увеличават експресията на протеини, свързани с процеса на калциране. Идентифицирани са голям брой фактори на уремия, които са способни да индуцират гени за остеогенеза, за остеобластична трансформация и за секреция на някои протеини от костния матрикс в стената на съдовете и меките тъкани. Някои от тези фактори са: фактор на туморна некроза (TNF), възпалителни цитокини, фибронектин, тип 1 колаген и 25-хидрохолестерол (18) (Фигура 3). Тези вещества в уремичния серум насърчават експресията на основни молекули за съдова калцификация като алкална фосфатаза (ALP). Той е един от фенотипните маркери на остеобластите и се счита за съществен в процеса на съдово калциране. Неговото присъствие е открито в съдовите калцификати на интимата, медиите и сърдечните клапи. ALP, експресиран на клетъчната повърхност, може да действа върху фосфатни освободители, освобождавайки неорганичен фосфат и също така разгражда пирофосфата. Възпалителните цитокини и витамин D предизвикват тяхното увеличаване и минерализация.

Роля на фосфора в калцификацията на съдовете

Хиперфосфемията би предизвикала съдова калцификация във връзка с фактори, присъстващи в уремичния серум и при наличие на съдови увреждания, което е често при пациенти с бъбречна недостатъчност.

Гени за ранно развитие и съдова калцификация

Костните морфогенетични протеини (BMP), наречени заради техните остеоиндуктивни свойства, първоначално са идентифицирани като протеини, които индуцират образуването на кост на извънскелетни места (22). Известни са около тридесет BMP и, с изключение на BMP-1, всички те са структурно свързани и принадлежат към пептидите на суперсемейството TGF-β (трансформиращ растежен фактор-β). Те действат чрез свързване с хетеродимерен трансмембранен рецепторен комплекс (BMP рецептор I и II), който тримеризира след сигнала. Свързването на BMP със специфичния за него рецептор тип II води до активиране на рецептори тип I. Това води до фосфорилиране и ядрена транслокация на Smad транскрипционни фактори (това са транскрипционни фактори, които веднъж активирани влизат в ядрото, за да образуват комплекси за разпознаване и регулиране - активиране или репресия - на специфични гени), като по този начин се променя скоростта на транскрипция на целевите гени. Съобщава се, че те предизвикват извънматочна костна формация.

От различните BMP, само BMP-2 и BMP-4 могат да предизвикат остеогенна диференциация на VSMC чрез индукция на транскрипционни фактори Cbfal, osterix и MSX-2. Msx2 е необходим за образуването на междумембранни кости, а Cbfa 1 е критичен за диференциацията на остеобластите, образуването на ендохондрална кост и неоваскуларизацията (23). Освен това BMP-2/BMP-4 допринасят за съдовата калцификация, като предизвикват апоптоза на CMLV и инхибират ефекта на MGR.Ролята на BMP2 в съдовата калцификация се модулира (инхибира) от Matrix Gla Protein (MGP). BMP4 също се изразява в увредени аорти. Действа като агонист на BMP2 рецептор.

BMPs, подобно на други растежни фактори, се регулират както на нивото на експресия, така и на активност и след това ефектите на BMPs могат да бъдат модулирани от групи полипептиди, които антагонизират действието им. Тези антагонисти включват: крак, фолистатин и гремлин (26).

Ролята на Gremlin в процеса на съдово калциране

Роля на Gremlin и инхибитори на сигнализиране на Wnt/β-катенин в кост ремоделираща ос кост - кораб