Espadas Hervás N, MD Molina Mendoza, Gramage Caro T, Vélez-Díaz-Pallarés M

Аптечна услуга. Болница Рамон и Кахал. Мадрид Испания)

Дата на приемане: 30.07.2018 г. - Дата на приемане: 06.08.2018 г.

Кореспонденция

Noelia Espadas Hervás - болница Ramón y Cajal - Ctra.De Colmenar Viejo, км. 9 100 - 28034 Мадрид (Испания)

Обобщение

Предистория: Появата на антиретровирусно лечение (ART) доведе до намаляване на смъртността от синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН).

Cobicistat е начело на TAR. Той е включен в комбинации с висока ефикасност, добра поносимост и висок комфорт поради дозировката си. Основният му недостатък е големият брой взаимодействия, тъй като е метаболитен инхибитор на различни нива. Този факт подчертава значението на съгласуването на хроничните лечения на пациенти, които започват лечение с кобицистат, и леченията, въведени след започване на това АРТ.

Методи и резултати: Представени са случаите на двама пациенти с интоксикация с такролимус и будезонид, когато се прилагат едновременно с кобицистат. В случай 1 пациентът представи токсични нива на такролимус в кръвта, което доведе до симптоми на токсичност поради това лекарство. В случай 2 пациентът страда от ятрогенен синдром на Кушинг, описан като вероятна нежелана реакция към будезонид.

Заключения: Понастоящем много ART включват подсилващи фармакокинетиката лекарства като ритонавир и кобицистат. Последният действа предимно върху CYP3A4, което теоретично намалява риска от потенциални взаимодействия с ритонавир. Въпреки това, ART с кобицистат има голям брой взаимодействия, така че е от съществено значение да се съгласува хроничното лечение в началото на антиретовирусната терапия, както и с лекарствата, въведени по време на него. В тази задача болничният фармацевт има основна роля, както и в обучението на пациентите.

Ключови думи: Взаимодействие с лекарства, кобицистат, такролимус, будезонид, болнична аптека.

Тежки интоксикации при пациенти с кобицистат, съдържащи ХИВ терапии: серия от случаи

Обобщение

Контекст: Въвеждането на антиретровирусна терапия (ART) е намалило смъртността при пациенти със синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН).

Cobicistat е АРТ от първа линия. Той е включен в комбинация от фиксирани дози лекарства с висока ефективност, добра поносимост и удобство. Основният му недостатък е голямото количество лекарствени взаимодействия, тъй като молекулата е метаболитен инхибитор на различни нива. По този начин значението на лекарственото съгласуване на хроничните лечения на пациенти, които започват лечение с кобицистат, и предписанията, въведени след започване на това АРТ.

Методи и резултати: Представяме случаите на двама пациенти с предозиране на такролимус и будезонид, когато е прилаган кобицистат. В първия случай пациентът е представил токсични концентрации на такролимус в кръвта, което е причинило симптоми на токсичност на такролимус. Във втория случай пациентът е страдал от синдром на Кушинг като вероятна нежелана реакция към будезонид.

Заключения: Понастоящем много АРТ включват фармакокинетични ускорители като ритонавир или кобицистат. Последният е по-специфичен за CYP3A4, който трябва да намали риска от взаимодействия в сравнение с ритонавир. Въпреки това, ART с кобицистат представя множество лекарствени взаимодействия, поради което е много важно да се провери хроничното лечение в началото на антиретровирусната терапия, както и лекарствата, въведени по време на лечението. Болничният фармацевт играе важна роля в тази задача и в обучението на пациентите.

Ключови думи: Лекарствени взаимодействия, кобицистат, такролимус, будезонид, Аптечна болница.

Въведение

Появата на антиретровирусно лечение (ART) доведе до намаляване на смъртността от синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН) 1. Новите лекарствени комбинации, заедно с увеличаването на продължителността на живота, са увеличили сложността на фармакологичното управление на тези пациенти, изисквайки строг контрол на взаимодействията.

Cobicistat е начело на TAR1. Той е включен в комбинации с висока ефикасност, добра поносимост и висок комфорт поради дозировката си. Основният му недостатък е големият брой взаимодействия, тъй като той е мощен CYP3A инхибитор, слаб CYP2D6 инхибитор и P-гликопротеинов инхибитор. Този факт подчертава значението на съгласуването на хроничните лечения на пациенти, които започват лечение с кобицистат, и леченията, въведени след започване на това АРТ.

Представени са случаите на двама пациенти, които са претърпели интоксикация с такролимус и будезонид при смяна на АРТ и въвеждане на кобицистат.

материали и методи

Случай 1

46-годишен мъж, дошъл в спешното отделение поради гадене, повръщане, диария, главоболие и дистермия. Неговата медицинска история представя HIV инфекция, диагностицирана през 1994 г. и трансплантация на черен дроб през 2009 г. Пациентът е бил лекуван с такролимус (Advagraf®) 2 mg/ден. Когато започва лечение с елвитегравир-кобицистат-емтрицитабин-тенофовир алафенамид (Genvoya®), нейният лекар решава да намали емпирично дозата до 1 mg/ден. След 4 дни се наблюдават интратерапевтични нива на такролимус, като дозата се увеличава отново до 2 mg/ден.

Една седмица след започване на Genvoya® се наблюдава влошаване на бъбречната функция (Cr: 2,04 mg/dL; GFR: 35,33 ml/min) и пациентът е приет със съмнение за отравяне с такролимус поради възможно взаимодействие с кобицистат (серумни нива на такролимус: 39,40 ng/mL; терапевтични поддържащи нива: 5-20 ng/mL).

След 24 часа суспензия на такролимус, бъбречната функция се възстановява (Cr: 1,17 mg/dL; GFR: 67,11 ml/min) и серумните нива на лекарството намаляват (29,90 ng/ml). Пациентът е изписан след 48 часа прием без такролимус, като се поддържа Genvoya®.

След изписването от болницата такролимус се въвежда отново в доза от 0,5 mg два пъти седмично, достигайки нива на такролимус от 5,10 ng/ml една седмица по-късно. През следващите месеци бяха адаптирани дозите на такролимус, чиито нива бяха внимателно наблюдавани както в лекарския кабинет, така и в аптечната служба. (Фигура 1 и Фигура 2).

пациенти

Този случай е докладван на Испанския център за фармакологична бдителност.

Случай 2

54-годишен мъж е приет в Инфекциозно отделение за изследване на оток на лицето и корема и лек вечерен оток на долните крайници. Медицинската история включва центробуларен емфизем от тип ХОББ и хронична ХИВ инфекция, диагностицирана през 2003 г. при текущо лечение с Genvoya®.

Четири месеца по-рано той прогресивно започва да проявява оток и обостряне на ХОББ в дишането, за което започва лечение с формотерол-будезонид (Symbicort®). При постъпване пациентът е показал кръвно налягане от 130/80 mmHg, сърдечен ритъм от 120 удара в минута, кушингоиден фаций, затлъстяване на ствола и глюкозна стойност от 135 mg/dL (70-110 mg/dL).

Диагнозата беше ятрогенен синдром на Кушинг. Формотерол-будезонид е прекратен и е предписан хидрокортизон, докато се извърши повторна оценка за 1-2 месеца с кратък тест за кортизол след стимулация с кортикотропин (ACTH). Предписан е новият инхалатор на тиотропиум-олодатерол (Spiolto®) и ART е модифициран, като Genvoya® е заменен с глутегравир (Tivicay®) и емтрицитабин-тенофовир (Truvada®), след като фармацевтът е проверил, че в този случай няма взаимодействия. Пациентът е изписан след 10-дневен прием.

Този случай е докладван на Испанския център за фармакологична бдителност.

Дискусия

Представени са случаите на двама пациенти с интоксикация с такролимус и будезонид, когато се прилагат едновременно с кобицистат. В случай 1 пациентът представи токсични нива на такролимус в кръвта, което доведе до симптоми на токсичност поради това лекарство. Advagraf® SmPC посочва, че когато се прилага заедно с ензимни инхибитори CYP3A4, се препоръчва внимателно проследяване на лекарството2. В случай 2 пациентът страда от ятрогенен синдром на Кушинг, описан като вероятна нежелана реакция към будезонид3. Приложението на Genvoya® с будезонид е противопоказано поради риска от развитие на синдром на Кушинг и надбъбречна супресия4,5.

Прилагайки скалата за вероятност за лекарствено взаимодействие-DIPS 6, беше получен резултат 7 в случай 1 и резултат 6 в случай 2, който определя причинно-следствената връзка на взаимодействието между споменатите лекарства. Като "вероятно" 5-8. Han et al.7 описват подобно взаимодействие между такролимус (Prograf®) и Stribild® и те получават оценка 6, използвайки същата скала. И двете нежелани реакции са съобщени на Центъра за фармакологична бдителност в Мадрид.

Понастоящем много АРТ включват подсилващи фармакокинетиката лекарства като ритонавир и кобицистат, които постигат увеличаване на системната експозиция на протеазни инхибитори. Cobicistat действа предимно върху CYP3A4, което теоретично намалява риска от потенциални взаимодействия спрямо ритонавир. В различни публикации обаче се описва взаимодействието на кобицистат с други лекарства, някои от тях със сериозни резултати като остра исхемия в долните крайници или периферна невропатия8,9.

Тези два случая подчертават важността на ролята на фармацевта за наблюдение на лечението и откриване на проблеми, свързани с наркотици (DRP). При лечение с имуносупресори при пациенти с трансплантация е препоръчително да се проверят нивата на лекарствата при въвеждане на ART с кобицистат и да се предупреди лекарят за потенциалното взаимодействие. За да се открие възможна токсичност, препоръчително е да се прегледат лабораторните тестове и да се интервюира пациентът в консултацията по фармацевтични грижи, за да се идентифицират възможните нежелани ефекти. В случай на лечение с кортикостероиди, препоръчително е да се избягват продължителни лечения и да се избират тези с метаболизъм, различен от този на кобицистат. При пациенти с ХОББ или астма, фармацевтът трябва да съгласува лекарството и да посъветва лекаря да избягва лечение, съдържащо будезонид или флутиказон. Като алтернатива може да се използва беклометазон5, чийто метаболизъм е по-малко зависим от пътя на CYP3A4. Рискът от взаимодействие е по-малък при вдишване, въпреки че рискът от възникване на взаимодействия никога не трябва да се подценява5,10.

В заключение, ART с кобицистат има голям брой взаимодействия, така че е от съществено значение да се съгласува хроничното лечение в началото на антиретовирусната терапия, както и с лекарствата, въведени по време на него. В тази задача болничният фармацевт има основна роля, както и в обучението на пациентите.

Конфликт на интереси: Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси.

Библиография

1. GeSIDA [уебсайт]. Консенсусен документ за GeSIDA/Национален план за СПИН относно антиретровирусното лечение при възрастни, заразени с вируса на човешката имунна недостатъчност. (Актуализация от януари 2017 г., достъпна на 30 март 2017 г.) http://www.gesida-seimc.org/contenidos/guiasclinicas/2017/gesida-guiasclinicas-2017-TAR.pdf

2. Испанска агенция за лекарства и здравни продукти. CIMA (информационен център за наркотици). Advagraf® 1mg (такролимус) лист с данни [база данни в Интернет]. Испания: Испанска агенция за лекарства и здравни продукти [консултация на 24.08.2017 г.]. Достъпно на: https: // www. aemps.gob.es/cima/pdfs//ft/07387014/FT_07387014.pdf

3. Испанска агенция за лекарства и здравни продукти. CIMA (информационен център за наркотици). Symbicort Turbuhaler® 80mcg/4,5mg (будезонид-формотерол фумарат дихидрат) SmPC [база данни в Интернет]. Испания: Испанска агенция за лекарства и здравни продукти [консултация на 24.08.2017 г.]. Достъпно на: https://www.aemps.gob.es/cima/ dochtml/ft/63956/FichaTecnica_63956.html.

4. Испанска агенция за лекарства и здравни продукти. CIMA (информационен център за наркотици). Genvoya® 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg (Emtricitabine-tenofovir alafenamide-elvitegravir-cobicistat) SmPC [база данни в Интернет]. Испания: Испанска агенция за лекарства и здравни продукти [консултация на 24.08.2017]. Достъпно на: http: // www. ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/004042/WC500197861.pdf.

5. Elliot ER, Theodoraki A, Jain LR, Marshall NJ, Boffito M, Baldeweg SE, et al. Синдром на ятрогенен Кушинг поради лекарствено взаимодействие между глюкокортикоиди и ритонавир или кобицистат, съдържащи ХИВ терапии. Clin Med.2016; 16 (5): 412-418.

6. Horn J, Hansten P, Chan L. Предложение за нов инструмент за оценка на случаите на лекарствени взаимодействия. Ann Pharmacother. 2007; 41 (4): 674-80.

7. Han Z, Kane BM, Petty LA, Josephson MA, Sutor J, Pursell KJ. Cobicistat значително повишава серумните концентрации на такролимус при реципиент на бъбречна трансплантация с вирусна имунодефицитна инфекция. Фармакотерапия. 2016; 36 (6): e50-e53.

8. Navarro J, Curran A, Burgos J, Torrella A, Ocaña I, Falcó V, et al. Остра исхемия на крака при ХИВ-инфектиран пациент на антиретровирусно лечение. Антивирусна Ther. 2017; 22 (1): 89-90.

9. Bidon D, Bauler S, Venon MD, Dupont C. Cobicistat-vinblastine взаимодействие и тежка периферна невропатия. СПИН. 2015; 29 (9): 1120-1.

10. Choi T, Neven A, Al Hadithy AF. Реакция на дисулфирам и алкохол след вдишване на салбутамолов аерозол: правдоподобно взаимодействие? Tijdschr Psychiatr. 2016; 58 (5): 407-10.