ОПИСАНИЕ
Сибутраминът е лекарство, свързано с амфетамин, което се използва като допълващо лечение към хипокалорична диета за постигане на загуба на тегло и поддържане. Показан е при пациенти със затлъстяване с индекс на телесна маса (BMI), равен на или по-голям от 30 kg/m2 или с BMI по-голям от 27 kg/m2, и които също представят рискови фактори, свързани със затлъстяването, (диабет, дислипидемия или хипертония) и които са се провалили при други лечения.
Механизъм на действие: сибутрамин инхибира обратното поемане на норепинефрин, серотонин и допамин чрез техните първични (M1) и вторични (M2) активни метаболити. Те не предизвикват освобождаване на моноамини или инхибират моноаминооксидазата (МАО); Те нямат антихолинергичен или антихистаминов ефект и имат нисък афинитет към серотонин (5-НТ), норепинефрин и допаминови рецептори. Счита се, че сибутраминът има двоен механизъм на действие: намаляване на приема на калории чрез увеличаване на ситостта и увеличаване на енергийните разходи поради повишената термогенеза. В експерименти с животни е показано, че тези действия се дължат на инхибиране на обратното поемане на серотонин (5-HT) и норепинефрин.
Фармакокинетика: сибутрамин се абсорбира бързо от храносмилателния тракт. Той претърпява обширен метаболизъм на първо преминаване в черния дроб, като дава метаболитите М1 (моно-дезметил-сибутрамин) и М2 (ди-дезметил-сибутрамин). Пиковите плазмени нива се достигат след 1,2 часа, а полуживотът на естествения сибутрамин 1,1 часа. Двата метаболита M1 и M2 достигат пикови плазмени концентрации между 3 и 4 часа, а полуживотът на тяхното елиминиране е 14 и 16 часа. Сибутраминът и неговите метаболити М1 и М2 са широко разпространени в тялото и съответно 97%, 94% и 94% се свързват с плазмените протеини.
Основният път на елиминиране на всички тях е чернодробният метаболизъм, а останалите неактивни метаболити се елиминират чрез урина и изпражнения в съотношение 10: 1. Изоензимът цитохром P450 3A4 е отговорен за метаболизма на сибутрамин, който се метаболизира, давайки M1 и M2, които след това се метаболизират чрез хидроксилиране и конюгация, като M5 и M6 (неактивни), които са основните метаболити в урината. Нито сибутрамин, нито М1, нито М2 не са открити в урината, тъй като те се екскретират чрез чернодробния метаболизъм.
Бионаличността на метаболитите на сибутрамин е проучена при пациенти с различна степен на бъбречна дисфункция. При пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане, областите под кривите (AUC) на метаболита M1 са с 24% и 46% по-високи, отколкото при нормалните субекти. При пациенти на диализа AUC, съответстващи на метаболит М1, са подобни на тези на нормалните доброволци, докато тези, съответстващи на метаболит М2, са наполовина. AUC на метаболитите M5 и M6 са били 22-33 пъти по-високи при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване в сравнение с нормалните субекти.
При 12 пациенти с умерено чернодробно увреждане, лекувани с перорална доза 15 mg сибутрамин, областите под кривата на комбинираните метаболити M1 и M2 се увеличават с 24% в сравнение с нормалните пациенти, докато тези, съответстващи на останалите метаболити, остават непроменени.
Токсичност: Изследванията на канцерогенезата, мутагенезата и ефектите върху плодовитостта показват, че сибутраминът няма канцерогенни или мутагенни ефекти и не води до промени в плодовитостта. В проучванията за репродукция при зайци, едно проучване разкрива малко по-висока честота на фетални сърдечно-съдови аномалии в лекуваните групи в сравнение с контролната група, докато друго проучване разкрива по-ниска честота, отколкото при контролите. Освен това, във второто проучване, но не и в първото, лечебната група съдържа още няколко плода с две големи аномалии (малка конец-подобна костна връзка между челюстните и маларните кости и минимални разлики в отделянето на корените на някои малки артерии от аортната дъга).
ПОКАЗАНИЯ И ПОЗОЛОГИЯ
Лечение на затлъстяването като допълнение към хипокалоричната диета:
- Възрастни: Препоръчителната начална доза е 10 mg веднъж дневно, за предпочитане сутрин, заедно или далеч от хранене. Ако след четири седмици лечение не се получи адекватен отговор, дозата може да се увеличи до 15 mg на ден, като се вземат предвид възможните вариации в кръвното налягане и/или сърдечната честота. Максималната препоръчителна доза е 15 mg на ден.
Сибутрамин не трябва да се прилага на пациенти с краен стадий на бъбречна недостатъчност или на пациенти на диализа.
Не са необходими корекции на дозата при пациенти с умерено чернодробно увреждане.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ
Сибутрамин е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към сибутрамин или към компонентите на формулировката, при пациенти, лекувани с МАО-инхибитори или при лечение с други централно действащи лекарства, потискащи апетита; пациенти с нервна анорексия.
Преди да започнете лечение с сибутрамин, органични причини за затлъстяване (напр. нелекуван хипотиреоидизъм) трябва да бъдат изключени. Сибутраминът може да повиши кръвното налягане и/или сърдечната честота, поради което те трябва да се наблюдават редовно. Трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с анамнеза за хипертония и не трябва да се прилага при пациенти с неконтролирана хипертония или анамнеза за застойна сърдечна недостатъчност, сърдечни аритмии или мозъчно-съдов инцидент. Не трябва да се използва едновременно с инхибитори на моноаминооксидазата (МАО): трябва да им се позволи да преминат поне 2 седмици след спиране на МАО, преди започване на лечение със сибутрамин или след спиране на сибутрамин и започване на лечение с МАО. Трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тесноъгълна глаукома, тъй като може да причини мидриаза.
Трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за гърчове и лечението трябва да се спре, ако се появят. Тъй като е лекарство за действие върху ЦНС, може да повлияе на мисленето, съзнанието и двигателните умения; Поради тази причина работата на превозни средства или машини може да бъде опасна. Не се препоръчва употребата му при пациенти с тежка чернодробна или бъбречна недостатъчност.
Сибутраминът е класифициран в рисков клас С по време на бременност и не са провеждани контролирани проучвания. Жените в детероден потенциал, които се лекуват със сибутрамин, трябва да използват адекватна контрацепция.
Не е известно дали сибутраминът или неговите метаболити се екскретират в кърмата, поради което е противопоказан при кърмене.
Педиатрична употреба: употребата му не се препоръчва при деца под 16-годишна възраст.
Гериатрична употреба: дозата при пациенти на възраст над 65 години трябва да се прилага с повишено внимание, тъй като е по-вероятно да страдат от чернодробни, сърдечни или бъбречни заболявания, да страдат от други съпътстващи заболявания и да получават други лекарства.
Няма достатъчно клиничен опит, за да се докаже ефикасността и безопасността на сибутрамин при лечение от повече от една година. Лекарят трябва да преразгледа лечението, ако на три месеца не наблюдава намаляване на телесното тегло, равно или по-голямо от 5% от първоначалното тегло. Пациентите, които са имали загуба на тегло над 10% от първоначалното си тегло през първата година от лечението, могат да продължат лечението повече от 12 месеца.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Проучванията in vitro показват, че сибутраминът се метаболизира от ензимната система CYP 3A4 за цитохром P450. Следователно лекарствата, които инхибират тази ензимна система (например кетоконазол или еритромицин), инхибират метаболизма на сибутрамин.
Рифампин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон са индуктори на ензима CYP3A4 и могат да ускорят метаболизма на сибутрамин, въпреки че това не е експериментално проучено.
Едновременното приложение на 200 mg кетоконазол два пъти дневно и 20 mg сибутрамин веднъж дневно в продължение на 7 дни води до увеличаване на зоните под кривата и максималните концентрации от 58% и 36% за метаболита M1 и 20 и 19 % за метаболита М2.
При пациенти, получаващи МАО (напр.: Фенелзин, селегилин) във връзка със серотонергични лекарства (напр. Флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, венлафаксин), са съобщени сериозни нежелани реакции, понякога фатални, като серотонинов синдром. не трябва да се използва едновременно с МАО. След прекратяване на МАО-инхибиторите трябва да изминат най-малко 2 седмици преди започване на лечение със сибутрамин. По подобен начин трябва да се оставят да изминат поне 2 седмици след прекратяване на приема на сибутрамин преди започване на лечението с МАО-инхибитори.
Едновременното приложение на сибутрамин и циметидин води до леко повишаване на AUC и Cmax за метаболити М1 и М2. Значението на това взаимодействие е неизвестно.
Фармакокинетиката на сибутрамин и неговите активни метаболити М1 и М1 са проучени при доброволци, получавали 20 mg симвастатин веднъж дневно и 15 mg сибутрамин веднъж дневно в продължение на 7 дни. Наблюдавано е леко намаляване на плазмените концентрации и AUC за сибутрамин и метаболити М1 и М2. От своя страна сибутраминът е повишил AUC на активния симвастатин със 7%. Клиничното значение на това откритие е неизвестно.
По същия начин стационарната фармакокинетика на сибутрамин и неговите метаболити М1 и М2 е проучена при доброволци, лекувани с омепразол 20 mg веднъж дневно и сибутрамин 15 mg веднъж дневно в продължение на 7 дни. Сибутрамин не повлиява фармакокинетиката на омепразол, което от своя страна причинява умерено повишаване на плазмените нива и AUC на метаболитите M1 и M2 (между 15% и 30%).
По същия начин сибутраминът не повлиява значително фармакокинетиката на оланзапин, когато двете лекарства се прилагат едновременно в дози от 15 mg/веднъж дневно и 5 mg/2 пъти на ден, съответно. От своя страна, оланзапин причинява само умерено повишаване на пиковите концентрации на естествен сибутрамин (47%) и неговата AUC (63%), но не оказва значително влияние върху фармакокинетичните параметри на метаболитите M1 и M2.
Сибутраминът може да причини повишаване на сърдечната честота и кръвното налягане, като тези ефекти са добавъчни към други лекарства (напр. Симпатомиметици, като ефедрин или ксилометазолин). Въпреки че едновременната употреба на сибутрамин с тези лекарства не е била систематично оценявана, препоръчва се повишено внимание при предписване на сибутрамин едновременно с тези лекарства).
Прилагането на единична доза от 20 mg сибутрамин със стандартна закуска намалява пиковите концентрации на метаболитите M 1 и M 2 съответно с 27% и 32% и забавянето на времето до пика с около 3 часа. Въпреки това, областите под кривата на двата метаболита не са значително променени.
Прилагането на единични дози сибутрамин заедно с алкохол не води до допълнителни промени в когнитивната или психомоторната функция. По принцип обаче консумацията на алкохол е несъвместима с препоръчаните диетични мерки.
Грейпфрутът съдържа 6,7-дихидроксибергамотин, фуранокумарин, който инхибира CYP 3A4 на ентероцитите и следователно може да повлияе метаболизма на сибутрамин. Препоръчително е този плодов сок да не се консумира по време на лечение с това лекарство, тъй като може да причини увеличаване на неблагоприятните ефекти.
Наред с намаляването на теглото, наблюдавано при лечение със сибутрамин, са установени подобрения в кривата на толерантност към глюкозата, нивата на пикочната киселина и липидния профил на пациента, наблюдавайки намаляване на серумните нива на LDL холестерол, общ холестерол и триглицериди и едновременно повишаване на HDL холестерола.
НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ
При контролирани клинични проучвания основните нежелани реакции се наблюдават главно в началото на лечението и след това намаляват с течение на времето. Те не доведоха до прекратяване на лечението и бяха обратими, когато лекарството беше отменено.
Нежелани реакции, наблюдавани при > 1% и по-често, отколкото при плацебо, са следните:
Съобщени са и следните нежелани реакции:
- Припадъци: Съобщени са три случая на припадъци, два от които са имали предразполагащи фактори (анамнеза за епилепсия, мозъчен тумор)
- Екхимоза, нарушения на кървенето: Рядко (0,7%) са съобщени случаи на екхимоза при пациенти, лекувани със сибутрамин. Сибутраминът може да има ефект върху функцията на тромбоцитите поради ефекта му върху усвояването на серотонин.
- Интерстициален нефрит: Съобщава се за случай на интерстициален нефрит с пълно възстановяване след лечение с диализа и кортикостероиди.
За разлика от амфетамина, сибутраминът не предизвиква пристрастяване и избягва ефекта на отскок, който обикновено се проявява при други лекарства, когато лечението е прекратено.
ПРЕЗЕНТАЦИИ
РЕДУКТИЛЕН, съст. 10 и 15 mg ABBOTT
ПРЕПРАТКИ