При условие, че нашите гени определят нашия растеж, външния ни вид, нашето функциониране и развитието на болестта - как е възможно двама души с еднакво генетично разположение, напр. еднояйчни близнаци, не винаги имат еднакъв външен вид или дори едни и същи заболявания?
Основната причина е взаимодействието на нашата среда и начин на живот с нашия геном.
Въпреки че самият генетичен код на всеки човек е непроменим (освен мутациите), начинът на неговото изразяване може да бъде повлиян от нашата среда.
Това наричаме епигенетика: наследствени промени в генната експресия, които не са придружени от промени в ДНК последователността.
Как действа епигенетиката?
Докато генетиката описва преминаването на ДНК последователността в един ген към следващото поколение, епигенетиката може да се разглежда като предаване на начина, по който се използват гените. За аналогия помислете за концерт: Докато генетиката описва инструментите, които наследявате, епигенетиката описва музиката, която се свири с тях. Той описва процеси, които влияят върху това кои гени са включени, или говорейки с молекулярни термини, които са „експресирани“.
Знаем, че един механизъм за това как работи епигенетиката е чрез добавяне и премахване на метилови групи към ДНК, което дава информация дали генът трябва да бъде включен или изключен. Метиловата група се използва за модифициране на цитозин, една от четирите основи, изграждащи генетичния код на нашата ДНК. Цитозинът се метилира от ензими, наречени ДНК метил трансферази (DNMT) и след това се нарича 5-метил цитозин. Като цяло можем да кажем, че голям брой метилирани Cs в ДНК на ген го изключва, което означава, че няма да бъде експресиран.
ДНК на растителни и животински клетки е опакована около протеини и този комплекс се нарича хроматин. В рамките на хроматина ДНК двойната спирала е обвита около хистоновите протеини и тази структура се нарича нуклеозома. Хроматинът е направен от низ от нуклеозоми, който се сгъва и държи заедно от допълнителни протеини. Друг епигенетичен механизъм е модификацията на хистони чрез ацетилови групи или метилови групи, и някои форми на РНК, като микроРНК (тРНК) и малки интерфериращи РНК (сиРНК), участват в модификацията на хроматиновата структура, която решава дали основният ген е включен или изключен. Подобно на регулирането на метилирането, ацетилирането се регулира от ензими: хистон ацетил трансферази, които добавят ацетил групи и хистон деацетилази (HDAC), които ги отстраняват.
Чрез епигенетичен процес, като метилиране или ацетилиране, един от двата алела на типична генна двойка може да бъде заглушен, което означава, че няма да бъде експресиран. Това се превръща в проблем, ако изразеният алел е повреден или съдържа вариант, който увеличава уязвимостта на организма към определени фактори на околната среда. Установено е, че метилирането на ДНК е свързано с различни заболявания и здравословни състояния, включително рак.
Досега са идентифицирани много други видове епигенетични процеси. Те включват не само метилиране и ацетилиране, но напр. също фосфорилиране, убиквитинация и SUMOylation.
Къде точно е връзката между генетиката и нашата среда?
Днес голямо разнообразие от заболявания и поведения са свързани с епигенетични механизми, включително рак, когнитивна дисфункция, сърдечно-съдови заболявания, репродуктивни дисфункции, автоимунни заболявания и неврологични заболявания. Агентите на околната среда като тежки метали, пестициди, тютюнев дим, полициклични ароматни въглеводороди, хормони, радиоактивност, вируси и бактерии са известни или предполагаеми двигатели на епигенетичните процеси и включват също хранителни вещества и вторични растителни съединения.
Дълго време се смяташе, че нашите гени определят нашето здраве и че след като познаем генетичния си код, генетичните заболявания ще останат в миналото. Изчислено е, че ще има поне 100 000 гена, които компенсират сложността на човешките същества, но с приключването на проекта за човешкия геном изследователите установяват, че има само около 20 000 гена при хората - много малък брой, като се има предвид, че нематодните червеи също имат около 20 000, гроздето има около 30 000 и доматите имат близо 32 000 и че ние споделяме 98 процента от нашата генетична последователност с шимпанзета и 70 процента с червеи от дълбоки морета (приблизително 14 000 гена ) (1). Това беше доста шокиращо и трябваше да осъзнаем, че не само гените определят нашето развитие.
Най-мощният пример за това откритие е развитие на медоносните пчели (две). Докато пчелите работнички и пчелните майки не се различават само по своя фенотип, напр. по размер кралицата също снася яйца, докато работните пчели са стерилни. Въпреки това, кралицата и работниците са генетично идентични. Но къде се крие разликата тогава, ако не в техния генетичен код?
Отговорът е храненето или по-точно пчелното млечице, секрет, който се подава на някои развиващи се ларви, което води до това, че тези ларви стават по-скоро кралици, отколкото работнички. За да видим как става това, трябва да се върнем към ацетилирането и метилирането и тяхното влияние върху генната експресия. Установено е, че пчелното млечице съдържа инхибитор на хистон деацетилаза (HDAC), спиращ ензимите, които обикновено премахват ацетиловите тагове от хистоните и се смята, че е процесът, който включва гени, необходими за развитието на кралица. Но изследванията откриват и друг механизъм: когато намаляват количеството на метиловата група, добавяйки ензима DNMT в ларвите, те също се развиват в царици, дори ако не са получили пчелно млечице. В този случай по-малко метилови маркери доведоха до експресията на гени, което доведе до развитието на ларвите в маточници.
Как можем да повлияем на гените си чрез диета?
Има дума за това
Развитието на медоносните пчели е мощен пример за това защо храненето е един от факторите на начина на живот, които оказват огромно влияние върху вашите гени. Различни проучвания върху хора, животни и клетъчни култури показват, че макронутриентите напр. мастни киселини, микроелементи като витамини и вторични растителни съединения (като флавоноиди, каротеноиди, кумарини и фитостероли), естествено срещащи се в храните, участват пряко в метаболитните реакции и дори регулират генната експресия.
Това откритие доведе до еволюция в областта на нутригеномиката: изследване на ефектите на храната и хранителните съставки върху генната експресия. Храната не само влияе на нашите гени, но и нашите индивидуални генетични вариации също определят как тази храна се метаболизира. Нутригеномиката се опитва да намери отговори за това как конкретни хранителни вещества или диетични режими могат да повлияят на човешкото здраве.
Глад на майката и здравето на децата си
Една от първите дискусии за връзката между храненето, гените и болестите започна от наблюденията на Холандска кохорта за раждане с глад, състоящ се от лица, родени около глада по време на войната през зимата 1944/45 г. и съответстващите им контроли (3).
С тази кохорта беше възможно проучете как промените в храненето на майката по време на бременност влияят на риска на потомството за метаболитни и сърдечно-съдови заболявания в зряла възраст. Имаше критични времеви прозорци, открити по време на бременност, когато се появи програмиране на плода. Например, ниско тегло при раждане е установено за експозиция на глад през 3 триместър, а високо тегло при раждане за експозиция на глад през 1 триместър, а пренаталното излагане води до по-голямо разпространение на нарушен метаболизъм на глюкозата и диабет тип 2 в зряла възраст (4). Постоянните епигенетични различия са свързани с пренаталното излагане на глад (5). Метилирането на гена на инсулиноподобен растежен фактор 2 (IGF2) е модулатор на растежа и развитието на плода на новороденото и може да се види, че в кохортата на глада е настъпило по-малко метилиране на гена IGF2 в сравнение с неекспонирани братя и сестри от същия пол (6).
Кои храни са в състояние да променят нашата епигенетика?
Въпреки че нямаме влияние върху диетата на майка ни, добрата новина е, че изглежда можем да го направим предизвиква самите епигенетични промени. Средиземноморската диета, която демонстрира благоприятни ефекти върху сърдечно-съдовия риск, повишеното кръвно налягане, възпалението и други усложнения, свързани със затлъстяването, беше изследвана чрез рандомизирано контролирано проучване, за да се установи дали придържането към тази диета е свързано с промени в метилиращия статус от периферни кръвни клетки. Установено е, че спазването на средиземноморска диета с високо съдържание на зеленчуци, зехтин и ниско съдържание на месни продукти, е свързано с метилирането на гените, свързани с възпалението с потенциално регулаторно въздействие (7). Друго проучване установява, че чрез интензивна промяна в храненето и начина на живот са открити значителни епигенетични модулации на протеиновия метаболизъм и модификация, вътреклетъчен протеинов трафик и протеиново фосфорилиране при мъже с повишен риск от рак на простатата. Тъй като тези биологични процеси играят критична роля в туморогенезата, промените в храненето и начина на живот могат да модулират генната експресия в простатата (8).
Но как е възможно това?
Някои от биохимикалите в храните, напр. генистеин, компонент на соята; ресвератрол, фитоалексин, намиращ се в червено грозде и червено вино; или сулфорафан, изотиоцианат, произведен от кръстоцветни зеленчуци като броколи, са лиганди за транскрипционни фактори и по този начин директно променят генната експресия и влияят на пътищата в клетъчния цикъл. Установено е, че те регулират експресията и ензимната активност на ДНК метилтрансферази (DNMT) и хистонови деацетилази (HDACs), важни ензими, активиращи и заглушаващи специфични гени, които участват в стареенето и образуването на рак (9) (10) (11).
Как бактериите влияят на нашия епигеном?
Но има още един механизъм:
Диетата ни влияе и върху чревния микробиом, количеството бактерии в червата ни, а чревният микробиом, от друга страна, модифицира хранителната експозиция по начин, който влияе върху човешкия гостоприемник. Чревните бактерии метаболизират макронутриентите, или като специалисти, или в консорциуми от бактерии, по различни разнообразни метаболитни пътища. Микробните метаболити на диетата също могат да бъдат епигенетични активатори на генната експресия което например може да повлияе на риска от рак на дебелото черво при хората, като производството на бутират от фибри (12), или чрез промяна на набора от съединения, използвани за модификация, или чрез директно инхибиране на ензимите, участващи в епигенетичните пътища. Епителът на дебелото черво е незабавно изложен на тези метаболити, въпреки че някои метаболити се намират и в системната циркулация.
Човешкият микробиом е забележително персонализиран и по този начин влиянието му върху епигенетичните процеси на гостоприемника (13). Това може да обясни, че дори когато два напълно идентични организма са подложени на едни и същи условия на околната среда, тяхната епигенетична регулация все още може да се различава поради различните метаболитни дейности на техните лични микробиоми. Все още има малко разбиране и изследвания за това как човешкият микробиом модулира епигенетичните процеси на гостоприемника директно или индиректно, но има голям потенциал за изучаване на двете полета заедно.
По подобен начин в момента изследователите се опитват да предоставят диетични препоръки за пряко влияние върху микробиома и неговия ефект върху човешкото здраве. An индивидуализирана хранителна терапия, насочена към епигенома е една желана цел. Тепърва започваме да разкриваме въздействието на определени храни върху епигенетичните пътища и свързаната с тях патология.
Вълнуващи констатации от изследвания със сигурност ще дойдат!
Тази статия е част от поредицата "Силата на храненето".