МАДРИД, 20 (EUROPA PRESS)

затлъстяването

Невролозите от Медицинското училище в Университета Туфтс в Бостън, Масачузетс, САЩ, са използвали редактирането на генома на CRISPR, за да идентифицират невронна верига в хипоталамуса като основен механизъм за посредничество на ефекта на затлъстяването и антидиабетния ефект на хормона лептин и са идентифицирали два различни механизми, залегнали в основата на инхибирането на апетита от лептин.

Изследването, публикувано тази сряда в онлайн изданието на списание „Nature“, напредва в усилията за намиране на по-ефективни терапии за затлъстяване, диабет тип 1 и тип 2 и техните усложнения.

Въпреки че награденото му откритие трансформира изследването на затлъстяването преди повече от 20 години, механизмите на лептина остават загадка. Секретира се от белите мастни клетки, лептинът действа в мозъка на хората и много други животни като сигнал за ситост за намаляване на апетита и поддържане на стабилно тегло и нива на кръвната захар.

Дисрегулацията на лептина или неговите рецептори води до ненаситен апетит и преяждане (хиперфагия), затлъстяване и диабет тип 2 (представляващ около 91% от диагностицирания диабет при възрастни в САЩ, засягащ около 21 милиона души). Добавките с лептин обикновено са неефективни за тези заболявания, тъй като по неизвестни причини повечето хора със затлъстяване са устойчиви на лептин и клиничното приложение на лептина остава ограничено въпреки голямо проучване.

"Въпреки че е известно, че лептиновите рецептори се експресират в много типове неврони, обширни изследвания не са разкрили конкретна група неврони, които медиират първичните ефекти на лептина или участващите молекулярни механизми. Дори и да съществува тази специфична група неврони, това също е противоречиво . Без да се идентифицира действителната цел, върху която лептинът работи, е трудно да се проучи пътя му или дори ефективно да се провери някаква хипотеза ", заявява водещият автор на статията Донг Конг, асистент по неврология в училището. Tufts Medicine.

"Нашето механистично проучване дава важна представа за основните въпроси - как работи лептинът и как се развива резистентността към лептин - и превръщането на лептина в по-клинично използваема молекула за борба със затлъстяването и диабета. Надяваме се също, че нашата изследователска стратегия и генетични инструменти вдъхновяват други изследователи от невробиологичните и метаболитни области ".

За намиране на лептинови цели в мозъка, Конг и неговият екип започнаха своите изследвания, базирани на често пренебрегваното откритие, че лептинът коригира диабет тип 1 по независим от инсулина начин, успешно избягвайки проблема с чувствителността към лептин. Изследователите на Tufts са индуцирали диабет при възрастни мишки без наднормено тегло с лекарството стрептозотоцин (STZ), което разгражда панкреатичните бета-клетки и спира производството на инсулин и лептин, а след това широко картографира мозъчната активност на невроните.

ОБРАТЕН ДИАБЕТ

"Открихме, че AgRP [свързаните с гути неврони, произвеждащи] неврони в хипоталамуса са изключително активни при тези мишки и подозирахме, че причиняваният от STZ дефицит на лептин причинява това. Бяхме развълнувани, когато успешно използвахме лептин за инхибиране на невроните. AgRP и бързо обръщане на диабета ", разказва съавторът на статията Кристофър Бартоломе, студент в програмата по неврология в Школа за висши биомедицински науки в Туфтс, където Конг също е член на факултетите по неврология и клетъчна, молекулярна биология.

Ранните изследователи на лептин предполагат, че AgRP невроните могат да бъдат директна цел за хормона. По-късно обаче повечето учени отхвърлят тази идея, тъй като премахването на лептиновите рецептори на AgRP невроните с помощта на популярната система за редактиране на гени Cre-LoxP не може да възпроизведе нито затлъстяването, нито диабета, открит при мишки, отглеждани с липса на рецептори за лептин. Конг и неговият екип се чудеха дали хроничното затлъстяване и диабетът, присъстващ при такива мишки от раждането, може да попречи на работата на лептина.

За да потвърдят, че лептинът наистина е насочен към AgRP невроните, което е превишило преобладаващото мнение, невролозите на Tufts разработиха нова технология за редактиране на генома CRISPR, която използва адено-свързан вирус за транспортиране на РНК, за да отстрани специално рецепторите. Leptin Neuron AgRP при мишки за млади възрастни.

Способността на технологията да се насочва към възрастни е важна, тъй като AgRP невроните по време на развитието са известни като податливи на шокове, понякога свързани с редактиране на гена Cre-Lox, чувствителност, която може да обясни защо предишни проучвания, използващи техники Cre-LoxP, не са имали ефект върху телесното тегло.

"Открихме, че отстраняването на лептинови рецептори върху AgRP невроните индуцира изразено затлъстяване и диабет и значително отслабва антибесните и антидиабетните ефекти на лептина. Това демонстрира, че AgRP невроните представляват основното място в мозъка, за да посредничат ефектите на лептина", казва Конг, който беше ранен възприемач на техниките на CRISPR. Щамът инхибира AgRP невроните преди и постсинаптично.

Разследващитеs не само идентифицира AgRP като основната невронна цел за лептин в мозъка и важен фокус за развитието на затлъстяване и лечение на диабет, но също така откри два различни механизма, чрез които лептинът инхибира тези неврони: единият е пресинаптичен механизъм, при който невроните, които секретират мощния невроинхибитор GABA инервират AgRP невроните, за да медиират острите ефекти на невроните. лептинът в диетата, а другият - постсинаптичен механизъм, при който е необходим ATP нуклеотидно чувствителен калиев канал, за да действа лептинът върху AgRP невроните за регулиране на енергийния баланс, приема на храна и кръвната захар.

„Тези констатации са много важни, защото пълното разбиране на невронната основа на ефекта на лептина може да помогне за по-доброто разбиране на причините за затлъстяването, лептиновата резистентност и най-важното за развитието на терапии, базирани на механизми.“ Казва съавторът на статията Jie Xu, постдокторант изследовател в лабораторията на Конг.