системно възпаление

Безплатен достъп до актуализиран електронен договор.
Навигатор по теми по нефрологични знания.

Издание на редакционната група по нефрология на Испанското общество по нефрология.
Консултирайте се с други публикации на S.E.N.

Редактори

Хуан Хесус Кареро 1, Мария Елена Гонсалес 2

1. Катедра по медицинска епидемиология и биостатистика, Karolinska Institutet, Швеция.

2. Нефрологична служба. Университетска болница La Paz (Мадрид)

Възпалителният процес трябва да се разбира като сложен системен отговор на вредните агенти. Възпалението е защитен механизъм на тялото, който се опитва да елиминира или да се бори със споменатия агент/стимул и да стартира лечебния процес. По този начин, въпреки че първоначално производството на провъзпалителни цитокини има благоприятен ефект за организма, неговото хронично и продължително повишаване се превръща в вредни ефекти и това е картината, която изглежда присъства при хронично бъбречно заболяване.

Хроничното възпаление се характеризира с постоянно присъствие на провъзпалителни стимули, което в крайна сметка води до разрушаване на клетките и тъканите, с последващи вредни ефекти върху тялото. В случай на хронична бъбречна недостатъчност и особено в напреднали стадии и по време на диализа, системните концентрации както на противовъзпалителни, така и на противовъзпалителни цитокини се повишават. Причините за това повишаване се дължат както на задържане поради намалена бъбречна функция, така и на повишено производство. В този преглед ще проучим причините и последиците от възпалението при диализа, причините за наблюдението му в клиниката и наличните терапевтични възможности за намаляване на серумните концентрации на възпалителни маркери при бъбречно болни.

Причини за възпаление при хронично бъбречно заболяване

Въпреки че причините, свързани с уремичното възпаление, не са напълно изяснени, факторите, които са свързани с увеличаване на системното възпаление при тези пациенти, са изобилни и разнообразни. Първо, не е изненадващо, че интеркурентните инфекции са една от основните причини за повишен С-реактивен протеин (CRP) при пациенти на диализа [1]. Инфекциозните агенти стимулират каскадата от биохимични и биологични реакции, които пораждат възпалителния отговор. По-конкретно, микроорганизми като Chlamydia pneumoniae са свързани с възпалителния статус и прогресията на атеросклерозата при бъбречни пациенти [2] [3] [4] [5]. По същия начин епизодите на зъбна инфекция като пародонтит също са свързани с повишени маркери на системно възпаление при пациенти на хемодиализа [6] [7]. Не е жалко да се предполага, че устната кухина представлява потенциален възпалителен фокус при уремия. Освен това, диетичните ограничения при ХБН, като диета с ниско съдържание на калий и фосфор, могат да променят чревната флора, благоприятствайки чревната дисбиоза (бактериален свръхрастеж в червата) [8].

Самият спад в бъбречната функция изглежда е свързан с възпаление и дори минималните промени в остатъчната бъбречна функция (RRF) изглежда оказват влияние върху такова „уремично възпаление“. Всъщност е показано, че съществува силна връзка между RRF, системно възпаление и хипертрофия на лявата камера (LVH) при пациенти на диализа [9]. Задържането на цитокини [10], продукти за напреднало гликозилиране (AGEs) [11] и окисление на протеини (AOPP) [12] и други прооксидантни молекули [13] допринасят в един порочен кръг за улесняване на възпалителна среда като скоростта на гломерулна филтрация намалява. Други фактори, които изглежда допринасят за този порочен кръг, са симпатиковата хиперактивност и/или хипотонията на блуждаещия нерв [14].

Има многобройни изследвания, свързващи диализната техника с възпаление. Взаимодействие на циркулиращи моноцити с несъвместими мембрани [15], контакт на циркулиращата кръв с нестерилни диализни разтвори [15], използване на не-свръхчиста вода [16] [17 [18], излишък на транспортираща конвекция и честота и продължителността на диализата [19] [20], допринасят за възпалителния процес. Те обаче не трябва да бъдат основни фактори за инициирането на този възпалителен отговор, тъй като пациентите с ХБН в стадий 5, които все още не са започнали бъбречно заместителна терапия, вече имат много високи нива [21] [22] [23]. Свръххидратацията, много често усложнение при ХБН, е друга причина за провъзпалителното състояние, улесняваща бактериалната транслокация при пациенти с тежък чревен оток [24]. Друга важна причина за възпалението при диализната популация са пациенти с нефункциониращи бъбречни присадки, които не са били подложени на трансплантация след завръщането си на хемодиализа [25].

В общата популация затлъстяването е свързано с повишена възпалителна активност, с тясна връзка между адипоцитокините и провъзпалителните цитокини, както и между мастната и мускулната тъкан. По същия начин както отлагането на мастна тъкан в корема [26], така и коремната мастна тъкан [27] са свързани с увеличаване на системното възпаление при пациенти на диализа, отчасти поради способността на адипоцитите (и макрофагите, които инфилтрират мазнини), отделят интерлевкин (IL) - 6 или туморен фактор на некроза (TNF) -a към системната циркулация [28] [29]. Докато повечето адипоцитокини (като лептин или висфатин) могат да имат провъзпалителни ефекти, адипонектинът е описан като притежаващ противовъзпалителни и сенсибилизиращи инсулина свойства [30] [31] [32] [33] [3. 4]. Като се има предвид въздействието, което загубата на бъбречната функция има върху клирънса на адипокини, патофизиологичните последици от техния дисбаланс при ХБН могат да бъдат по-големи, отколкото при общата популация.

Последици от възпалението при хронично бъбречно заболяване.

Плейотропният характер на провъзпалителните цитокини засяга развитието на различни едновременни усложнения при ХБН, като синдром на недохранване-възпаление, съдова калцификация или промени в ендокринната система (Фигура 1).

The съдова калцификация може да се тълкува, поне отчасти, като последица от системно възпаление. Всъщност TNF-a индуцира минерализация на съдовите клетки и при in vitro проучвания на съ-култури на съдови клетки с моноцити и/или макрофаги (източник на повечето цитокини) се наблюдава как споменатата минерализация се ускорява [46]. Медиаторите на калцификация на костите и съдовете като остеопротегерин и фетуин-А са свързани с възпалителния статус на пациенти на диализа и прогнозират риска от смъртност само при наличие на основно системно възпаление [46] [47] [48] [49] [ 50]. Остеопротегеринът увеличава синтеза на адхезионни молекули в ендотела [51], а провъзпалителните цитокини инхибират циркулиращите нива на фетуин А при ХБН [52] [53]. Отлагането на кристали на калциев фосфат в артериалната интима (задължителен процес на калцификация) взаимодейства с активирани макрофаги, индуцирайки провъзпалително състояние по пътя на протеин С-киназа и MAP-киназа [54]. Всичко това може да означава, че възпалението е както причина, така и следствие от съдовото калциране в омагьосан кръг.

Възпаление и смъртност

Мониторинг на възпалението при пациенти с ХБН

Когато препоръчваме мониторинг на нивата на възпаление при пациенти на диализа, трябва да се замислим защо е необходимо да се измерват маркерите на възпалението на клинично ниво и дали тези измервания могат да подобрят диагнозата и прогнозата на нашите пациенти. Като се има предвид, че към днешна дата няма рандомизирани проучвания с възпалителни маркери като основна цел или анализ на ефективността на разходите, следващите препоръки за проследяване на възпалението при ХБН не се основават на доказателства и представляват професионалното мнение на авторите.

CRP измервания и референтни стойности при ХБН.

Причини за измерване на CRP в клиниката

На ниво диализна единица (дългосрочно наблюдение на възпалението), ежемесечното проследяване на CRP при пациенти може да помогне за контролиране на наличието на замърсяване в диализната вода или течност, за контрол на състоянието на съдовия достъп и за оптимизиране на диализните протоколи и дози. От превантивна гледна точка обаче мониторирането на CRP не трябва да бъде алтернатива, а още едно допълнение в клиничната преценка. Допълнителни причини за измерване на CRP могат да бъдат мотивацията на пациента да подобри начина си на живот или спазването на медицинските му предписания.

На индивидуално ниво честото наблюдение на възпалението (краткосрочно наблюдение) може да помогне за идентифициране на основните усложнения, които изискват бързо лечение. При това краткосрочно наблюдение, най-интересните пациенти са може би тези, които имат постоянно повишаване на нивата на CRP между 5-50 mg/l. Тези пациенти трябва да се подложат на изчерпателно клинично проучване, независимо от наличието или не на симптоми, за да се преценят възможните причини за споменатото възпаление. По същия начин се препоръчва второ определяне на CRP две седмици след първия резултат, за да се изключат преходните процеси и да се намали биологичната променливост на CRP. Пациентите, които имат бързо покачване на CRP до стойности> 50 mg/l, трябва да бъдат проучени задълбочено, за да се установи съществуването на може би активна инфекция или подобни клинични процеси (рак или васкулит).

Терапевтични възможности за намаляване на възпалението при ХБН

Като се има предвид, че към днешна дата няма клинични интервенционни проучвания за въздействието, което намаляването на възпалението има върху прогнозата на пациентите, препоръките, които предлагаме по-долу, са специфични за всеки пациент и се занимават главно с идентифицирането и лечението на причините, които предизвикват повишаването на възпалителния отговор.

Терапевтичните възможности, които понастоящем съществуват за пациенти на диализа, могат да бъдат класифицирани в 4 категории (Фигура 2): 1) Лечение на съществуващи съпътстващи заболявания; 2) Оценка на възможни провъзпалителни причини, свързани с диализа; 3) Хранителна намеса и модификация на начина на живот и 4) Фармакологично лечение.

Оценка на съществуващите съпътстващи заболявания и диализна техника.

Хранене и интервенция в начина на живот

Чрез тези неспецифични мерки можем да подобрим хранителния и възпалителен статус на пациентите. Например, средиземноморската диета, адаптирана към специалните нужди на бъбречно болните, изглежда е свързана с намаляване на възпалението и намаляване на сърдечно-съдовия риск и заболеваемост и смъртност [94]. Физическите упражнения намаляват възпалението и подобряват хранителния статус при пациенти с стадий 3-4 на ХБН [95] [96]. Различни проучвания също така показват, че омега-3 мастните киселини (известни като рибено масло) имат благоприятен ефект върху възпалителния отговор при HD [97]. Рандомизирано проучване на случай-контрол, проведено при 70 пациенти с HD [98], показва, че добавките с гама-токоферол и декозахексаенова киселина намаляват възпалението при тези пациенти. Други възможности включват хранителни добавки с генистеин [99] (соев изофлавон) и антоцианини [100].

Системното възпаление е често срещана клинична характеристика при пациенти на диализа. Това възпаление е многофакторно по своя произход, като е свързано, наред с други, със загубата на бъбречна функция, съпътстващите заболявания или диализната процедура. Последиците от възпалението засягат широк спектър от патофизиологични процеси, като синдром на недохранване-възпаление, съдова калцификация и ендотелна дисфункция, инсулинова резистентност или депресия. CRP е възпалителният маркер, най-често използван на клинично ниво, и честото му наблюдение може да бъде важно допълнение при проследяването на пациентите за диагностика и лечение на основните патологични състояния (като инфекции, уропатии, сърдечно-съдови промени) или проблеми с диализната техника (като замърсяване от катетри или диализна вода). Първите краткосрочни рандомизирани контролирани проучвания с антитокин-специфични терапии до момента показват липсата на неблагоприятни ефекти и известна ефективност за намаляване на възпалението при пациенти на диализа.