защо

  • Обобщение
  • Въведение
  • Хронично възпаление и инсулинова резистентност.
  • Възпаление и IRS-1 (инсулинов рецепторен субстрат 1)
  • Възпалението инхибира функцията PPARγ
  • Свободни мастни киселини и инсулинова резистентност.
  • Възпаление и енергиен метаболизъм.
  • Противовъзпалителни терапии за инсулинова резистентност.
  • Потенциални нови кандидати за лекарства за инсулинова резистентност.
  • Заключения

Обобщение

Въведение

От около две десетилетия е известно, че възпалението допринася за свързаната със затлъстяването инсулинова резистентност. Доказано е, че възпалителните цитокини (напр. TNF-алфа, IL-1 и IL-6) предизвикват инсулинова резистентност в множество органи (мазнини, мускули и черен дроб). Повишаване на TNF-α е установено в мастната тъкан на затлъстели мишки през 1993 г. 1. Това проучване предоставя първите доказателства за ролята на хроничното възпаление по време на затлъстяването и връзката му с инсулиновата резистентност при животински модел. Макрофагите в мастната тъкан са основният източник на възпалителни цитокини при затлъстяване 2, 3. Последните проучвания на множество групи, включително нашата, постоянно показват, че хипоксията на мастната тъкан е корен на хронично възпаление при затлъстяване 4. Хипоксията е вероятно резултат от намален приток на кръв към мастната тъкан, което се подкрепя от някои проучвания при хора и животни 5, 6, 7 .

В допълнение към хипоксията на мастната тъкан, метаболитите на глюкозата и мастните киселини, включително диацилглицерид (DAG), керамид и реактивни кислородни видове, също допринасят за хроничното възпаление на затлъстяването. Те активират възпалителния отговор по няколко начина. Те могат да взаимодействат директно със сигнализиращи кинази (PKC, JNK и IKK) в клетки 8; липидите могат също да изпращат сигнали чрез клетъчни мембранни рецептори за липиди, като TLR4, CD36 или GPR 8, 9, 10, 11, 12, 13. Кислородът на мазнини или глюкоза в митохондриите може също да генерира реактивни кислородни видове (ROS), които след това могат да предизвикат активирането на възпалителни кинази (JNK и IKK) в цитоплазмата. Липидите също индуцират ендоплазмен ретикулум (ER) стрес, за да активират JNK и IKK 14, 15. При затлъстяване тези сигнални пътища се активират в резултат на излишните калории и участват в патогенезата на хроничното възпаление.

Хронично възпаление и инсулинова резистентност.

На молекулярно ниво възпалението предизвиква инсулинова резистентност чрез насочване към IRS-1 и PPARy.

Възпаление и IRS-1 (инсулинов рецепторен субстрат 1)

Възпалението инхибира функцията PPARγ

Пътят IKKβ/NF-kB (ядрен фактор каппа В) е доминиращ възпалителен сигнален път. Пътят е бил активно разследван в областта на затлъстяването, след като е установено, че IKKβ индуцира инсулинова резистентност при затлъстели мишки 37. Серин киназата IKK има три основни изоформи, включително IKKα (IKK1), IKKβ (IKK2) и IKKγ, които изискват IKKβ за активиране на NF-κB 38. При затлъстяване IKKβ се активира от различни вътреклетъчни сигнали, като ROS, ER стрес, DAG и керамид. IKKβ също се активира от извънклетъчни стимули, включително TNF-α, IL-1, 11 мастни киселини и хипоксия 39. IKKβ индуцира активирането на NF-kB чрез фосфорилиране на инхибитора на Kappa B alpha (IκBα) 40 .

NF-κB е повсеместен транскрипционен фактор, който се състои от две субединици от семейството Rel, което включва седем членове, p65 (RelA), p50 (NF-κB1), c-Rel, RelB, p100, p105, p52 41. Тези членове образуват хомодимер или хетеродимер, който регулира генната транскрипция. В повечето случаи NF-кВ е хетеродимер на p65 и p50. P65 съдържа трансактивационния домейн и медиира транскрипционната активност на NF-кВ. P50 инхибира транскрипционната активност на p65 42, а активността на NF-kB се засилва при p50 43 нокаутиращи мишки. NF-κB инхибира функцията PPARγ чрез съревнование за транскрипционни коактиватори или обмяна на корепресори с PPARγ 44. Този процес е отговорен за инхибиране на PPAR целеви гени, като CAP и IRS-2. Нашето проучване показва, че IKK насърчава активността на HDAC3 в ядрения комплекс на корепресор. IKK индуцира ядрената транслокация на HDAC3 от цитоплазмата. В цитозола HDAC3 се свързва с IκBα, а разграждането на IκBα насърчава транслокацията на HDAC3 в ядрото. Инактивирането на PPARy води до потискане на експресията на IRS-2, сигнална молекула в инсулиновите сигнални пътища за транслокация на Glut4.

Свободни мастни киселини и инсулинова резистентност.

Повишените свободни мастни киселини в плазмата (FFA) индуцират инсулинова резистентност при пациенти със затлъстяване и диабет 45. Още през 1983 г. беше известно, че липидната инфузия причинява инсулинова резистентност 46, 47. За да се изследва механизмът, чрез който FFAs индуцират инсулинова резистентност in vivo, плъховете са тествани в хиперинсулинемично-евгликемична скоба след 5-часова инфузия на липид/хепарин, което повишава плазмените концентрации на FFA 47. FFAs доведоха до приблизително 35% намаляване на инсулиновата чувствителност, посочено от скоростта на вливане на глюкоза (P 48. Според цикъла на глюкозо-мастните киселини в Randle, преференциалното окисление на свободните мастни киселини над глюкозата играе важна роля в патогенезата на чувствителност към инсулин.49 Локалното натрупване на мастни метаболити, като керамиди, диацилглицерол или ацил-КоА, в скелетните мускули и черния дроб може да активира каскада от серин киназа, което води до дефекти в инсулиновата сигнализация и транспорта на глюкоза 50 .

Възпаление и енергиен метаболизъм.

Предишна литература предполага, че натрупването на енергия предизвиква хронично възпаление. Възпалението може да насърчи енергийните разходи по обратна връзка, за да противодейства на излишъка от енергия 62. Възпалението може да действа върху периферните органи/тъкани, както и върху централната нервна система, за да регулира енергийния баланс. В периферните тъкани възпалението предизвиква мобилизиране и окисляване на мазнини, за да насърчи енергийните разходи. В централната нервна система възпалението може да възпрепятства приема на храна и да активира невроните за разход на енергия, докато инхибирането на възпалението води до натрупване на мазнини 62 .

Противовъзпалителни терапии за инсулинова резистентност.

В клинични проучвания са използвани високи дози салицилат за инхибиране на възпалението чрез насочване на IKK/NF-κB 37, 63, 64, 65. Салицилатът понижава кръвната глюкоза чрез инхибиране на IKK/NF-κB, както се наблюдава преди десетилетия при пациенти с диабет 64, 65, 66. Още проучвания показват, че високите дози аспирин (7,0 g/d) подобряват множество метаболитни мерки при пациенти с диабет тип 2, включително значително намаляване на глюкозата на гладно и след хранене, триглицеридите и FFA. Тези промени са свързани с намалено производство на чернодробна глюкоза и подобрения в стимулирания от инсулин глюкозен клирънс, оценен по време на хиперинсулинемично-евгликемично затягане 63, 64, 65, 67. Аспиринът инхибира активността на множество TNF-α-индуцирани кинази, като JNK, IKK, Akt и mTOR. Той може да подобри инсулиновата чувствителност чрез защита на IRS протеините от сериново фосфорилиране 68. Въпреки това, терапевтичната стойност на високите дози аспирин е ограничена от неговите странични ефекти, включително стомашно-чревно дразнене и висок риск от кървене.

Доказано е, че статините, клас противовъзпалителни лекарства, регулират отрицателно транскрипционната активност на NF-κB, AP-1 и HIF-1α 65, 69, с координирано намаляване на експресията на протромботични и възпалителни цитокини. Рандомизирани клинични проучвания показват, че статините намаляват CRP, множество цитокини и възпалителни маркери в тялото. Дори със скромни противовъзпалителни свойства, статините изглежда не подобряват инсулиновата резистентност или значително подобряват кръвната глюкоза 70. Неотдавнашен преглед, публикуван в JAMA, предполага, че терапията със статини е свързана с прекомерен риск от захарен диабет. Изследователите разгледаха пет предишни проучвания, включващи 32 752 пациенти, за да оценят ефекта от дозата на лекарството. Тези, които са получили интензивно лечение, са с 12% по-голяма вероятност да имат диабет 71, което се изразява в 20% увеличение на развитието на диабет при потребители на високи дози статини в сравнение с тези, които не приемат лекарства.

Глюкокортикоидите са най-ефективните противовъзпалителни лекарства, използвани за лечение на възпалителни заболявания. Дексаметазон е мощен синтетичен член от глюкокортикоидния клас на стероидите. В клинично проучване ефектът на дексаметазон върху стимулирания от инсулин глюкозен клирънс е изследван в двойно-сляпо, плацебо-контролирано кръстосано проучване, което сравнява инсулиновата чувствителност (измерена чрез евгликемична хиперинсулинемична скоба) при здрави млади мъже. 1 mg дексаметазон два пъти дневно в продължение на 6 дни, всеки в произволен ред. Шест дни лечение с дексаметазон са свързани с 30% намаление на инсулиновата чувствителност 72, 73. Това показва, че силното инхибиране на възпалението може да блокира благоприятните ефекти на възпалението върху инсулиновата чувствителност.

Ролята на IL-6 в патогенезата на затлъстяването и инсулиновата резистентност е противоречива. IL-6 нокаутиращи (KO) мишки се сравняват с WT мишки с отпадъци в слаби или затлъстели условия. Мишките IL-6 KO показаха затлъстяване, хепатостеатоза, възпаление на черния дроб и инсулинова резистентност в сравнение със слабото състояние при стандартна диета с 84 храни. Свръхекспресията на IL-6 също се използва за оценка на инсулиновата резистентност при мишки. В проучването свръхекспресията на IL-6 се генерира в скелетните мускули и нивата на IL-6 протеин се увеличават в циркулацията. Мишките са загубили телесно тегло и телесни мазнини в отговор на IL-6 в този модел, въпреки че приемът на храна е непроменен 85. Тези наблюдения предполагат, че IL-6 увеличава енергийните разходи. При IL-6 мишки нивата на инсулин бяха повишени и се наблюдава хипогликемия [85]. В друго проучване, Sadagurski et al показва, че високото ниво на IL-6 в кръвообращението намалява затлъстяването и подобрява метаболитната хомеостаза in vivo 86 .

Ролята на противовъзпалителния цитокин IL-10 е проучена в патогенезата на затлъстяването и инсулиновата резистентност 87. IL-10 е критичен цитокин на М2 (тип 2) макрофаги. Неотдавнашно проучване идентифицира ролята на макрофагите M1 (провъзпалително) и M2 (противовъзпалително) в регулирането на инсулиновата чувствителност 88. Увеличаването на M2 макрофагите и намаляването на M1 макрофагите в мастната тъкан са свързани с повишена чувствителност към инсулин. В друго проучване се използва делеция на IL-10, ограничена до хемопоетични клетки при мишки, за да се изследва връзката между IL-10 и инсулинова резистентност 89. Мишките се оценяват за инсулинова чувствителност при тест за толерантност към инсулин при слаби (диета на Чоу) и затлъстяване (диета с високо съдържание на мазнини). Резултатите показват, че елиминирането на IL-10 от хемопоетичната система няма ефект върху инсулиновата резистентност 89. Други проучвания предполагат, че IL-10 не може да подобри инсулиновата чувствителност при индуцирани от диета затлъстели мишки или хора 90, 91 .

Потенциални нови кандидати за лекарства за инсулинова резистентност.

Антидиабетното лекарство тиазолидиндион (TZD) възстановява действието на инсулина чрез активиране на PPARγ, като по този начин намалява нивата на FFA в кръвта. Активирането на PPARy подобрява инсулиновата чувствителност при гризачи и хора чрез комбинация от метаболитни действия, включително разделяне на липидните запаси и регулиране на метаболитните и възпалителни медиатори, наречени адипокини 92. Въпреки това, лекарствата, базирани на TZD, за сенсибилизация на инсулин имат много странични ефекти: троглитазон (Rezulin) е свързан с масивна чернодробна некроза; розиглитазон (Avandia) и мураглитазон, с повишени сърдечно-съдови събития; и сега пиоглитазон се свързва с рак на пикочния мехур 93. Тези нежелани събития предполагат, че лекарствата с тиазолидиндион може да не са безопасни в дългосрочен план. Трябва да се открие нов клас лекарства за лечение на инсулинова резистентност.

Заключения