Този пълен текст е редактираният и преработен препис на лекция, изнесена в IV Международен двугодишен курс на науките по гастроентерология "Стеатохепатит", проведен на 8 септември 2001 г.
Организирано от: Чилийско общество по гастроентерология, Чилийска асоциация по хепатология и Латиноамериканска асоциация за изследване на черния дроб (ALEH).
Научен редактор: д-р Хуан Карлос Гласинович.

алкохолен

Когато през 1983 г. започнахме да изследваме хранителния статус на алкохолиците, мислехме, че ще открием повече увреждания на черния дроб при недохранените, но беше точно обратното: пациентите с хепатит или цироза в биопсията имаха по-голямо тегло/височина индекс от тези с нормален черен дроб, а брахиалната мазнина също е много по-висока при тези с увреждане, отколкото при тези без нея. Всички пациенти са били напълно безсимптомни алкохолици от чернодробна гледна точка. Анализирайки процента на пациентите с тежко увреждане на черния дроб, според индекса тегло/височина, наблюдаваме, че 45% от хората, чийто индекс тегло/височина е по-голям от 120%, са имали алкохолен хепатит или цироза в биопсията.

Въз основа на тези констатации ние аргументирахме, че тези два патогенни фактора: затлъстяването и алкохолизмът потенцират щетите и през следващите години се заехме да се опитваме да разберем какво е общото между алкохолиците и затлъстелите, което може да обясни това подобрение.

Първото нещо, което възникна, беше, че инсулиновата резистентност и повишената липолиза могат да бъдат свързани. За да се провери това, толерансът към глюкоза, приложена интравенозно, е измерен при алкохолици, за да се избегне проблемът със забавено изпразване на стомаха, който тези пациенти са представили. Сравнявайки скоростта на изчезване на глюкозата в контролните групи и при алкохолиците, беше забелязано, че последните са непоносими към въглехидратите, така че се смята, че те са устойчиви на инсулин.

При измерване на инсулина обаче беше установено, че проблемът не е в резистентността към него; Анализът на кривите на инсулинемията показва, че алкохолиците произвеждат по-малко инсулин в отговор на натоварването с глюкоза. Интересното е, че когато се сравняват субекти без асимптоматично увреждане на черния дроб и субекти с асимптоматично увреждане на черния дроб, се наблюдава, че последните се държат като устойчиви; от друга страна, групата, в която увреждането на черния дроб няма влияние, което е най-интересно, се характеризира с по-ниска секреция на инсулин, а не с резистентност.

Поради тези открития, друг експеримент, известен като скоба глюкоза, която и до днес е класическата техника за измерване на инсулиновата резистентност. Състои се от прилагане на инсулинов товар при наличие на глюкозен товар, достатъчен да поддържа субекта евгликемичен за 2 часа. Сравнявайки нормални и алкохолни индивиди, отново беше забелязано, че те не се държат като инсулиноустойчиви: те имат непоносимост към въглехидратите, но със сигурност по друг механизъм.

По този начин се предполага, че инсулиновата резистентност и връзката с увреждане на черния дроб могат да се обяснят с по-голяма периферна мобилизация на мастни киселини. За да се демонстрира това, беше създаден експеримент за измерване на оборот на липиди с използване на маркиран палмитат, което показва, че алкохолът прави точно обратното: той силно блокира производството или периферното мобилизиране на мастни киселини, както при алкохолици, така и при нормални субекти, така че абсолютно нищо не може да бъде изяснено.

Втората хипотеза, която беше разгледана, беше, че тези пациенти могат да имат повишена чревна пропускливост и по-голяма бактериална популация и следователно повишено производство на лимфокини. Отново експериментите, проведени, за да се докаже това, също не дадоха ясни резултати. Чревната пропускливост се измерва, като се използва съотношението лактулоза/манитол и при сравняване на алкохолици с нормални субекти не се установява разлика в чревната пропускливост.

Проучванията с ендотоксини и антитела срещу антитоксин също са били неуспешни, въпреки че са позволили да се направят заключения; но при измерване на производството на лимфокин от периферни моноцити се наблюдава, че има пряка връзка между IL-1 и резултат увреждане и положителна корелация между периферното производство на IL-1 и количеството телесни мазнини, особено коремните мазнини. Следователно, не само TNF алфа играе роля, но II-1 вероятно също ще играе роля.

Друго вече споменато проучване, предназначено да определи състава на мастните киселини в чернодробните биопсии, показа, че натрупването на определени мастни киселини в черния дроб може да играе патогенна роля при увреждане на черния дроб и че основните ефекти на алкохола са инхибирането на делта-6-десатураза и повишено производство на делта-9 десатураза, вероятно поради феномен на микрозомна индукция. За това бяха сравнени съотношенията 18/0 и 18/1 и за измерване на действието на делта 6 бяха сравнени 20/3 и 20/4. Съотношението 18/1 е по-високо при ранени, отколкото при неповредени лица, вероятно отразяващо състава на мастните киселини в черния дроб и микрозомалната индукция, благоприятствана от алкохола. Интересното е, че беше забелязано, че ранените субекти имат по-ниско съотношение 20/4 от 20/2; обяснението е, че би било по-добър субстрат за пероксидация.

И накрая, по отношение на микрозомалната индукция, която беше аспектът, който ни интересуваше най-много, беше разочароващо да се открият плъхове, които не експресират цитохром P450 2, но все още имат увреждане на черния дроб.

Чрез измерване на площта под кривата на хлорзоксазон, който е клиничен маркер, който позволява визуализация на микрозомалната индукция и действието на цитохром P450 2E, беше възможно да се сравнят контролните индивиди със затлъстели алкохолици, не-затлъстели алкохолици и неалкохолни затлъстели, и беше забелязано, че всички те се държат еднакво и имат по-голяма метаболизация на хлорзоксазон спрямо нормалните индивиди, т.е. всички те се държат като микрозомни индуктори.

Съотношението между 6-хидроксихлорзоксазон и хлорзоксазон, което е по-добър и много по-опростен индукционен маркер, тъй като само 2 проби се взима за 2 часа, демонстрира абсолютно същото явление: съотношението на не-затлъстелите неалкохолни контролни субекти е по-малко, отколкото при всички останали субекти: алкохолно затлъстяване, безалкохолно затлъстяване и неадекватно алкохолик; всички те се държаха като една група, която беше в индукция. С други думи, тук вероятно има явление на микрозомална индукция.

Други експерименти показват, че микрозомалната индукция може да бъде обяснена отчасти чрез индукция на образуването на кетонни тела. Ако алкохолът се инжектира в алкохолик или контролен индивид, може да се предизвика производство на бета-хидроксибутират и е известно, че той може да индуцира микрозомалната система.