4. Метаболитен синтез на холестерол

Повечето от холестерола, който имаме в тялото, не идва от диетата, а от неговия ендогенен синтез. Човешкият метаболизъм, подобно на всички животни, синтезира холестерол. Нормален човек (без затлъстяване или диабет) синтезира между 9 и 13 mg на кг телесна маса дневно. По този начин 70-килограмов човек синтезира между 630 и 900 mg холестерол дневно. Този синтез се извършва в различни органи и тъкани, но основният е черният дроб, който представлява 50-75% от продукцията. Следват го надбъбречната кора и половите жлези (10-22%), червата (7-18%), плазмените клетки (5%) и белите дробове (3%); други органи и тъкани като кожа, бъбреци, мозък, мускули и мазнини, имат минимално участие (между 0,2 и 1%).

Пътят на синтеза на холестерола е един от най-дългите и сложни в метаболизма. Процесът, еднакъв във всички тъкани и при всички животни, има двадесет стъпки, с участието на много различни ензими и протеини (фигура 6), и множество регулаторни процеси и транспорт на продукти през цитоплазмата, през вътрешните мембрани на клетката и чрез вътреклетъчни отделения (ендоплазмен ретикулум и апарат на Голджи).

холестерол
Фигура 5. Част от метаболитната карта с пътя на синтеза на холестерол и други производни от ацетил-КоА. Целият процес има повече от двадесет стъпки и се регулира в различни точки, главно в ензима HMG редуктаза (HMGR), първият от неговия специфичен път (обозначен с лилава стрелка, горе вляво.

Регулиране на синтеза на холестерол

Това е най-важният момент, който трябва да се има предвид тук, тъй като по-голямата част от холестерола, който имаме в тялото - и причината за излишъка му - не идва от диетичния холестерол, а от неговия ендогенен синтез. Следователно най-добрият начин да се избегне излишният холестерол е да се разберат добре регулаторните механизми, които действат върху неговия синтез, особено в черния дроб, за да действат върху тях.

Регулиране на активността на ензима HMG редуктаза

Метаболитният синтез на повечето от продуктите се регулира от кибернетичен механизъм на отрицателен контрол или обратна връзка (обратна връзка), подобен на този, произведен от поплавъка на воден резервоар, който затваря захранващия канал, когато достигне определено ниво. В много метаболитни пътища крайният продукт инхибира активността на ензима, който катализира първата стъпка, както е показано на Фигура 6.

Този общ регулаторен механизъм работи в известен смисъл и при синтеза на холестерол. Тук обаче той е много по-сложен и отчасти много различен, тъй като пътят на синтеза на холестерола протича в разтворимата фракция на клетката, а холестеролът, крайният продукт, е силно неразтворим. Тези характеристики значително усложняват тяхното регулиране и транспорт. Основната точка на регулиране е ензимът HMG CoA редуктаза (HMGR), първият ензим във веригата на синтез. Този ензим се регулира от механизми, които действат върху неговата активност и неговото количество.

Фигура 6. Механизъм за инхибиране на обратната връзка. Продуктът Р, който ще се използва за различни функции, се получава чрез верига от реакции, започващи от предшественика X през верига от междинни продукти S1, S2, ... Този продукт взаимодейства с първия ензим във веригата (или с един от първите ) инхибиране на тяхната активност. Това предотвратява образуването на излишък P и позволява използването на предшественик X за други функции. При синтеза на холестерол този механизъм също работи, но е много по-сложен, тъй като холестеролът от диетата се намесва в по-голяма степен.

Ензимът HMGR е интегриран във вътреклетъчната мембрана на ендоплазмения ретикулум, като каталитичната част е в контакт с разтворимата цитоплазматична фракция, където възниква реакцията, и част, вградена в мембраната, където взаимодейства с регулаторни протеини и липопротеини. Повечето от синтезирания холестерол се събират in situ от LDL и VLDL липопротеини, които също се произвеждат в черния дроб, и полученият комплекс се транспортира в ендоплазмения ретикулум, откъдето преминава към апарата на Голджи, за да бъде изнесен в кръвта. Друга фракция се свързва с вътреклетъчния регулаторен протеин SREBP (стерол регулаторен елемент, свързващ протеин) и полученият комплекс преминава в ретикулума, където взаимодейства с HMGR, инхибирайки неговата активност. В допълнение, SREBP също взаимодейства с генетичния апарат, регулиращ синтеза на ензима (виж по-долу).

Контрол на синтеза чрез хранителен холестерол

Данните, получени от примати, могат да бъдат по-представителни, за да се прилагат за човешкия вид. Експерименти с централноамериканската „маймуна на катерица“ (Samiri oerstedii) показват, че умерено или относително високо съдържание на холестерол в храната (0,5-1%) води до 78,7% намаляване на синтеза на холестерол в сравнение с контролата с ниско съдържание на холестерол (0,04 mg/g) в диетата. Това намаление се наблюдава главно при чернодробния синтез (96%); в други тъкани е имало намаление с 25-30%. Въпреки това, в яйчника, чийто принос към общия брой е много малък (

Тук е важно да се отбележи, че ненаситените и полиненаситените мастни киселини в диетата също играят роля в контрола на синтеза на холестерол, като произвеждат синергичен ефект с диетичния холестерол (вж. По-долу).

Положителен контрол на синтеза на холестерол и регулиране на ензимния синтез

Както се случва в много други метаболитни процеси, в допълнение към отрицателния контрол, който забавя синтеза на холестерол чрез инхибиране на HMGR активността, има и контрол върху количеството на наличния ензим. Този контрол може да бъде отрицателен (спиране на синтеза на ензима) или положителен (активирането му).

Има поне два типа механизми, които действат в този смисъл: когато нивата на холестерола са ниски, регулаторният протеин SREBP, вместо да взаимодейства с ензима HMGR, за да спре своята активност, мигрира към ядрото и взаимодейства с ДНК (или ДНК) и стимулира активността на гените, които кодират ензимите за биосинтеза на холестерол, включително синтеза на липопротеините, които ще го експортират (LDL и VLDL).

Хормонална регулация

Съществува и положителен контрол, регулиран от хипофизата: Плъховете, при които е била отстранена хипофизната жлеза, губят почти всички способности да синтезират холестерол [12]. Въпреки очевидния си интерес обаче този механизъм, открит преди почти шестдесет години и несъмнено медииран от хормони на хипофизата, едва ли е бил изследван впоследствие, нито за потвърждаване, нито за опровержение. Изглежда, че инсулинът също участва в този регламент, но неговата роля в това отношение не е изяснена.

Синтезът на ензимите, отговорни за синтеза на мастни киселини (липогенеза) и за синтеза на холестерол, се контролира от регулаторните протеини SREBP: SREBP-1c активира транскрипцията на липогенни гени, отговорни за ензимите, които синтезират мастни киселини (главно в Черният дроб); SREBP-2 активира гени за синтез на холестерол; и факторът SREBP-1a активира и двата типа. Диетичните полиненаситени мастни киселини (w-3) и (w-6) намаляват SREBP-1c и ускоряват разграждането на съответните иРНК (молекулите, които носят генетичното послание за синтеза на ензими). Този ефект не се постига от наситени или ненаситени мастни киселини (w-9). От друга страна, инсулинът и въглехидратите също активират активността на тези гени [13], така че диета, богата на въглехидрати (която активира секрецията на инсулин), увеличава синтеза на холестерол. Повече подробности за този ефект ще видим по-долу.

Ефект върху контрола на синтеза на холестерол от мастни киселини в диетата

Полиненаситените мастни киселини намаляват синтеза и абсорбцията на холестерола

Ненаситените мастни киселини в диетата допринасят ефективно за намаляване на ендогенния синтез на холестерол, както и този на мастните киселини (липогенеза), синтеза и секрецията на LDL и VLDL липопротеини, а също така допринасят за елиминирането на холестерола, отложен в атеросклеротичните плаки. Олеиновата киселина (w-9), богата на зехтин, се доказа като мощен инхибитор както на синтеза на холестерол, така и на липогенезата чрез намаляване на активността на ацетил-КоА карбоксилазата (първият ензим в мастните киселини по пътя на синтеза) с 80% [ 14]. Други полиненаситени мастни киселини също се оказаха много ефективни: линолова (w-6, w-9) и линоленова (w-3, w-6, w-9). Растителните масла и мазната риба са много богати източници на тези мастни киселини.

Зехтинът съдържа 75% олеинова киселина и 10% линолова киселина; царевичното масло е 25% олеиново и 58% линолово; мазна риба (която отдавна се препоръчва да се избягва) е особено богата на линоленова киселина. Включването на тези продукти в диетата е показало много добри резултати за предотвратяване и борба с излишния холестерол и затлъстяване при експериментални модели и при човешки популации [15-19]. При по-подробно изучаване на този ефект беше установено, че остатъците от хиломикрон, приготвени в лабораторията с мастни киселини от мазни риби, намаляват експресията на гена, отговорен за освобождаването на холестерол в хепатоцитите на плъхове с 50% [20,21].

В допълнение към тези полезни ефекти на мононенаситените и полиненаситените мастни киселини в растителните масла и мазните риби в диетата, намаляващи синтеза и освобождаването на холестерол в черния дроб, експерименти, проведени с два вида маймуни с различна чувствителност към атеросклероза, демонстрират и при двата вида голяма ефикасност на линолова киселина за предотвратяване на отлагането в артериите на холестерол, транспортиран в LDL (основна причина за атеросклероза), като по този начин прави LDL-холестерола „по-малко лош“ [22].

Непосредствената причина за затлъстяването и други последици от метаболитния синдром (вижте този раздел на този уебсайт), който също включва диабет, хипертония и атеросклероза, е високият синтез на наситени мастни киселини, главно в черния дроб. Експериментите, при които остатъци от хиломикрон, заредени с полиненаситени мастни киселини w-3, се доставят в култивирани хепатоцити, също потискат секрецията на триглицериди в VLDL (в допълнение към намалената секреция на холестерол [23,24]. Изследване на механизмите в детайли От тези ефекти се вижда че полиненаситените мастни киселини действат синергично с холестерола, като се намесват в експресията на гени, които кодират ензими за синтеза на холестерол и мастни киселини [23,24].

С оглед на всички тези резултати, най-препоръчителната диета за избягване и борба с излишния холестерол обикновено трябва да съдържа: малко мазнини, но от тях, малко наситени мастни киселини и висок дял на ненаситени и полиненаситени мастни киселини; в допълнение, здравословната диета трябва да съдържа умерено количество холестерол [22,25] и малко въглехидрати, както обяснихме в глава 6 (Холестерол и диета). Повече подробности можете да видите в раздела Храна и диета на този уебсайт.

Препратки

1. Tomkins, G. M., Sheppard, H. & Chaikoff, I. L. (1953) Синтез на холестерол от черния дроб. III. Регулирането му чрез погълнат холестерол. Вестник по биологична химия, 201, 137-141.

2. Dietschy, J. M. & Wilson, J. D. (1968) Синтез на холестерол в маймуна Катерица: относителни скорости на синтез в различни тъкани и механизми за контрол. Списание за клинично изследване, 47, 166-174.

3. Redgrave, T. G. (1970) Образуване на богати на холестерилов естер частици липиди по време на метаболизма на хиломикроните Journal of Clinical Investigation, 49, 465-471.

4. Cooper, A. D. (1977) Метаболизмът на остатъците от хиломикрон чрез изолиран перфузиран черен дроб на плъх. Biochimica et Biophysica Acta, 488, 464-474.

5. Sherrill, D. C. & Dietschy, J. M. (1978) Характеризиране на синусоидалния транспортен процес, отговорен за поемането на хиломикрони от черния дроб. Вестник по биологична химия, 253, 1859-1867.

6. Cooper, A. D. & Yu, P. Y. S. (1978) Скорости на отстраняване и разграждане на остатъците от хиломикрон чрез изолиран перфузиран черен дроб на плъх. Вестник за изследване на липидите, 19., 635-643.

7. Windler, E., Chao, Y. & Havel, R. J. (1980) Регулиране на чернодробното усвояване на богати на триглицериди липопротеини при плъхове. Противоположни ефекти на хомоложен аполипопротеин Е и отделни С апопротеини. J Biol Chem. 255, 8303-8307.

8. Wade, D. P., Anne K. Soutar, A. K. & Geoffrey F. Gibbons, G. F. (1984) Независима регулация на активността на 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А редуктаза и остатъци от хиломикрон в черния дроб на плъх. Биохимичен вестник, 218, 203-211.

9. Rodwell, V. W., Nordstrom, J. L. & Mitschelen, J. J. (1976) Регулиране на HMG-CoA редуктаза. Напредък в изследванията на липидите, 14., 1-74.

10. Ide, T., Tanaka, T. & Sugano, M. (1979) Диетично зависими от мазнините промени в чернодробната холестерогенеза и активността на 3-хидрокси-3-метилглутарил-CoA редуктаза при плъхове, които са на гладно. Journal of Nutrition, 109, 807-818.

11. Джън Х, Авела М, Ботам КМ. Сравнение на ефектите на хранителните n-3 и n-6 полиненаситени мастни киселини върху липопротеиновата секреция с много ниска плътност, когато се доставят в хепатоцитите в остатъци от хиломикрон. Биохимичен вестник, 357, 481–487, 2001.

12. Tomkins, G. M., Chaikoff, I. L. & Bennett L. L. (1952) Синтез на холестерол от черния дроб. II. Ефект от хипофизектомия. Вестник по биологична химия, 199, 543-545.

13. Xu, J., Cho, H., O'Malley, S., Park, JHY & Clarke, SD (2002) Диетичните полиненаситени мазнини регулират регулиращите елементи на стерол на черния дроб на плъхове, свързващи протеини-1 и -2 в три отделни етапа и по различни механизми. Journal of Nutrition, 132, 3333–3339.

14. Natali, F., Siculella, L., Salvati, S. & Gnoni, G. V. (2007) Олеиновата киселина е мощен инхибитор на синтеза на мастни киселини и холестерол в C6 глиомни клетки. Вестник за изследване на липидите, 48, 1966–1975.

15. Kabir, M., Skurnik, G., Naour, N., Pechtner, V., Meugnier, E., Rome, S., Quignard-Boulangé, A., Vidal, H., Slama, G., Clément, K., Guerre-Millo, M. & Rizkalla, SW (2007) Лечение за 2 месеца с n_3 полиненаситени мастни киселини намалява затлъстяването и някои атерогенни фактори, но не подобрява инсулиновата чувствителност при жени с диабет тип 2: рандомизирано контролирано проучване. Американски вестник за клинично хранене, 86, 1670-1679.

16. Connor, S. L. & Connor, W. E. (1997) Полезни ли са рибените масла за профилактика и лечение на коронарна артериална болест? Американски вестник за клинично хранене, 66 (добавка), 1020S-1031S.

17. Natali, F., Siculella, L., Salvati, S. & Gnoni, G. V. (2007) Олеиновата киселина е мощен инхибитор на синтеза на мастни киселини и холестерол в клетките на C6 глиома. J. Lipid Res. 48, 1966-1975.

18. Zheng, X., Avella, M. & Botham, KM (2001) Сравнение на ефектите на хранителните n-3 и n-6 полиненаситени мастни киселини върху секрецията на липопротеини с много ниска плътност, когато се доставят в хепатоцитите в хиломикрон остатъци. Биохимичен вестник, 357, 481-487.

19. Harris, W. S., Connor, W. E., Alam, N. & Illingwoath, D. R. (1988) Намаляване на постпрандиалната триглицеридемия при хора чрез хранителни n-3 мастни киселини. Вестник за изследване на липидите, 29, 1451-1460.

20. Botham, KM, Maldonado, EN, Chico, Y., Zheng, X., Avella, M. & Ochoa, B. (2001) Влиянието на остатъците от хиломикрон върху метаболизма на холестерилов естер в култивирани хепатоцити на плъхове: сравнение на ефектите от частици, обогатени с n-3 или n-6 полиненаситени мастни киселини. Biochimica et Biophysica Acta, 1534, 96-109.

21. Botham, KM, Zheng, X., Napolitano, M., Avella, M., Cavallari, C., Rivabene, R. & Bravo, E. (2003) Ефектите на хранителните n-3 полиненаситени мастни киселини, доставени в остатъци от хиломикрон върху транскрипцията на гени, регулиращи синтеза и секрецията на липопротеини с много ниска плътност от черния дроб: модулация от клетъчно окислително състояние. Експериментална биология и медицина, 228, 143–151.

22. Rudel, L. L., Johnson, F. L., Sawyer, J. K., Wilson, M. S. & Parks, J. S. (1995) Диетичните полиненаситени мазнини модифицират липопротеините с ниска плътност и намаляват атеросклерозата на нечовешките примати с висока и ниска реакция на диета. Американски вестник за клинично хранене 62, 463S-470S.

23. Worgall, T. S., Johnson, R. A., Seo, T, Gierens, H. & Deckelbaum, R. J. (2002) Ненаситените медиирани от мастни киселини намаления в генетичната транскрипция, медиирана от регулатор на стерол, са свързани с клетъчния метаболизъм на сфинголипиди. Вестник по биологична химия, 277, 3878–3885, 2002.

24. Olson, R. E. (2002) Ключът към една загадка: как диетичните полиненаситени мастни киселини понижават серумния холестерол? Journal of Nutrition, 132, 134–135.

25. Hegsted, D. M., McGandy, R. B., Myers, M. L. & Stare, F. J. (1965) Количествени ефекти на хранителните мазнини върху серумния холестерол при човека. Американски вестник за клинично хранене, 17, 281-295.

Свързани връзки на този уебсайт: