Моноклоналната гама болест с несигурно значение (MGUS) е предшественикът на множествения миелом (MM). В продължение на години и дори десетилетия, с ленив и мълчалив ход, той се отличава с прогресивното натрупване на имуноглобулини. Освен диагнозата чрез висок HSV при асимптоматични хора, нейното разпознаване позволява да се предскаже прогресията на част от пациентите до ММ. Тук седем концепции за MGUS, които трябва да имате предвид по време на клиничната практика.

Даниел Ернст

6 февруари 2018 г. 8 мин четене

Множествен миелом (MM) това е едно от най-интересните новообразувания. Освен че е изключително сложен в научно отношение, той предлага и широк спектър от клинични прояви. Също така, като се има предвид групата на „неизлечимите“ ракови заболявания, тук медицината е постигнала най-голям напредък. Преди 2000 г. пациентите с ММ са живели средно 2 години, докато преживяемостта на пациентите, лекувани с нови терапии, надвишава 8 години. Този напредък до голяма степен се е случил благодарение на дълбокото разбиране на механизмите, които движат болестта. И откриването на MGUS и връзката му с MM е един от най-големите приноси.

концепции

Концепции

Най-честите причини за подозрение за MGUS са хора с повишен HSV без друга причина да го обяснят и хора с изследвана протеинурия. В тези случаи диагнозата се потвърждава чрез демонстриране на клоново повишаване на имуноглобулините чрез електрофореза и/или имунофиксация на протеини в кръвта и/или урината.

До 2014 г. MGUS се разглежда, когато количеството на измеримия пара-протеин надвиши 3 гр./л в кръвта или 500 mg/24 часа в урина. При тези стойности специфичността на диагностичните методи не е оптимална, така че диагнозата не може да бъде гарантирана. Но тъй като чувствителността и специфичността на диагностичните методи постепенно се подобряват и са включени нови методи за откриване, дефиницията на MGUS трябва да бъде коригирана.

Според последния консенсус на Международната работна група по миелома (V. Rajkumar et al. Lancet Oncol 2014), MGUS се счита, когато има пара-протеин винаги при липса на признаци на увреждане на крайния орган и миелограма с тлеещ миеломен инфилтрат, с различни съображения.

Тоест, най-малкото присъствие на пара-протеин трябва да се разглежда като MGUS. Ръка за ръка, пара-протеиново проучване никога не трябва да се отхвърля като „типично“. Не е необичайно да се наблюдават пикове извън гама региона, поразителни поликлонални върхове или проучвания, показващи хипогамаглобулинемия.

2. Преобладава MGUS

Преди настоящата класификация беше изчислено, че 1% от общото население има MGUS на 50-годишна възраст, цифра, която се увеличава с 1% абсолютно за 10 години (2% на 60 години, 3% на 70 години и 4% на 80 години ).

При сегашните критерии разпространението на MGUS сред общата популация над 50 години е 3% и също така се увеличава прогресивно с възрастта.

Освен това разпространението на MGUS е значително по-високо при мъжете (RR 1,5), хората от афро-американска раса (RR 2,0) и хората с фамилна анамнеза за MGUS (RR 2,5).

3. Колкото по-млада е възрастта, толкова по-голям е рискът от прогресия на миелома

Безсимптомният период на хора с MGUS, които ще прогресират до ММ (със скорост от 1%/година) е средно 15 години. По тази причина проследяването на пациентите се извършва на всеки 6 месеца през първата година, а след това ежегодно.

Важно е да се отбележи, че при хората на възраст 50 години или по-малко средното време на трансформация е намалено до 10 години, докато при хора на възраст над 80 години е близо 20 години (T. Therneau et. al. Mayo Clinic Proceedings 2012).

Освен това афро-американците започват своя MGUS средно 10 години по-рано. отколкото белите (O. Landgren et al. Blood Cancer Journal 2017). Това изглежда е причината за по-голямото разпространение на ММ в тази подгрупа пациенти (RR 2.0).

4. Рискът от трансформация в MM никога не свършва

Една от парадигмите на MGUS е рискът от трансформация в MM. Но какво да кажем за хората, които не напредват? Ако пациентът е бил диагностициран на 53-годишна възраст с MGUS и са изминали 20 години, те трябва да останат за проследяване завинаги или рискът от трансформация приключва в определен момент?

Кохортното проучване на пациентите в клиниката Mayo наскоро публикува резултатите от проследяването на 1384 пациенти, диагностицирани между 1960 и 1994 г., последвани за медиана от 34 години. Изводът от проучването е, че рискът никога не свършва. Дори след 30 или 40 години прогресията до ММ остава 1% годишно.

Без да се накърнява гореспоменатото, има 2–5% от хората, които ще имат спонтанна ремисия на състоянието си, обикновено през първата или втората година от проследяването. В повечето от тези случаи пара-протеинът е вторичен за автоимунен (ревматоиден артрит) или хроничен инфекциозен (ХИВ) процес. Трябва да се отбележи, че MGUS се свързва с> 130 не злокачествени заболявания! (J.P. Bida et al. Mayo Clinic Proceedings 2009)

5. Не всички MGUS са еднакви

Повечето случаи на MGUS са случаи на пара-протеин от типа IgG или IgA (75%) и гореспоменатите данни се отнасят главно за тази подгрупа. В рамките на тази група пациенти с много нисък риск пара-протеин прогресия, така че проследяването може да бъде отложено на всеки 2 години, ако в началото е било със стабилна еволюция.

Втора група е тази на пара-протеин от IgM тип (5%). MGUS IgM се диагностицира при същите критерии, но включва 2 различни съображения. Рискът от прогресия е по-висок, обикновено е 1,5%/годишно. Рискът се увеличава в присъствието на рискови фактори: когато IgM е> 1,5 g/L и/или съотношението на леката верига е ненормално (2% и 2,5% годишно, ако 1 или 2 рискови фактора). И за разлика от не-IgM MGUS, прогресията е предимно до лимфопролиферативен синдром с лимфоплазмацитна диференциация, например лимфом/макроглобулинемия на Waldenström или хронична лимфна левкемия. Следователно търсенето на симптоми и признаци на клинично заболяване трябва да бъде насочено съответно.

Третата група е тази на MGUS на леките вериги изключителен (15%). Както при пациенти с ММ, леките вериги се диагностицират чрез моноклонална протеинурия (1.65). Прогресията на леката верига MGUS обикновено е към MM с бъбречно значение или AL амилоидоза, така че нейното проучване и проследяване трябва да бъдат насочени.

6. Скринингът за миелом трябва да бъде изчерпателен

Както при поставяне на диагнозата, така и при съмнения за прогресия, диагностичното проучване не трябва да се спестява. Актуализирането на диагностичните критерии през 2014 г. беше извършено, за да може да се открие болестта по-рано и по този начин да се избегнат максимално увреждания на органи.

Ако приемем, че MGUS е потвърден и характеризиран (количество протеин и вид имуноглобулин тежък/лек), по мое мнение вярвам, че минимален скрининг трябва да включва: CBC, биохимичен профил, креатинин, ЯМР на цялото тяло (с протокол за костен мозък; не е необходим контраст), съотношение на леката верига на кръвта и миелограма.

Ако MRI не е наличен, пълен набор от рентгенографии на дълги кости и аксиални скелети е опция.

В случай на MGUS IgM, ЯМР се заменя със сканиране на гръден кош, корем и таз с контраст, вместо миелограма, трябва да се направи биопсия на костен мозък и да се добави анализ на вискозитета на плазмата.

Ако е възможно, е идеално да се включи поточна цитометрия на костния мозък да се търси мултиплен миелом. Повече от количественото определяне на плазмените клетки (10%), това позволява да се разграничи процентът на клоналните клетки спрямо нормалните плазмени клетки (Фигура по-долу). В MGUS и двете популации съжителстват и клоналните клетки са съответно 95% и> 99%.

Това, което не се препоръчва, е да се извърши цитогенетично проучване, FISH или профил на генна експресия. Цената на тези проучвания, добавена към ниската вероятност за намиране на промени, прави полезността им в етапа на MGUS ограничена. Независимо от това, ако бъдат открити специфични промени, все още няма доказателства в подкрепа на клиничните промени в поведението при изключителни генетични условия.

7. MGUS е основният рисков фактор за ММ

И накрая, не е без значение да се подчертае въздействието на MGUS. Въпреки че повечето пациенти никога няма да прогресират до декларирано злокачествено заболяване (и това е първото нещо, което трябва да се каже на пациентите), наличието на MGUS е основният рисков фактор за ММ.

Проследяването на кохортата от клиника Mayo в окръг Олмстед показва, че хората с MGUS имат относителен риск от 6,5 в сравнение с нормалното население. Особено като се има предвид, че ММ е неизлечима болест, която изтощава физически и икономически, навременната диагностика и правилното управление на MGUS са от решаващо значение.

Диагнозата на MGUS за момента е ограничена до провеждане на адекватно проучване на трансформацията в множествен миелом и прогностична стратификация. Въпреки че няма доказателства относно лечението на пациенти с MGUS, признаването му е уникален прозорец за навременна диагноза при тези, които преминават към ММ.

За пациенти с високорисков MGUS понастоящем клинично проучване от фаза 2 (NCT03236428) оценява ефективността на анти-CD38 моноклоналното антитяло Daratumumab (Darzalex®, Janssen). И тъй като лекарствата с добър профил на безопасност са одобрени за MM, може да видим повече проучвания при пациенти с MGUS. В момента изглежда най-добрата стратегия за „излекуване“ на множествена миелома.