Прекомерната употреба на алкохол е третата по големина предотвратима причина за смърт в Съединените щати. Смъртността, свързана с алкохола, е несъразмерно висока сред младите хора; изчислено е, че 30 години живот са загубени поради консумация на алкохол. Прекомерната консумация на алкохол е свързана с краткосрочни и дългосрочни увреждания на черния дроб, неволни наранявания на работното място или по пътя, домашно или социално насилие, раздяла в брака и смущения в социалните и семейните отношения. Връзката между приема на алкохол и алкохолното чернодробно заболяване е добре документирана, въпреки че чернодробната цироза се развива само при малка част от тежките пиячи. Рискът от цироза се увеличава пропорционално с консумацията на> 30 g алкохол на ден, докато най-високият риск е свързан с консумацията на> 120 g/ден. Разпространението на цирозата е 1% при хора, които пият 30-60 g/ден и до 5,7% при тези, които консумират 120 g дневно или повече. Счита се, че други фактори като пол, генетика и околна среда (включително вирусни инфекции) играят роля.
Хроничната употреба на алкохол може да причини няколко вида увреждане на черния дроб. Рутинната употреба на алкохол, дори за няколко дни, може да доведе до затлъстяване на черния дроб (стеатоза), нарушение, при което хепатоцитите съдържат макровезикули на триглицериди. Въпреки че алкохолният мастен черен дроб изчезва с отнемане, стеатозата предразполага хората, които продължават да пият, към фиброза и чернодробна цироза. Този преглед се занимава с алкохолен хепатит (HA), лечима форма на алкохолно чернодробно заболяване. Тъй като до 40% от пациентите с НА умират в рамките на 6 месеца от началото на клиничния синдром, правилната диагноза и лечение е много важно.
Клинично представяне на алкохолен хепатит
Това е клиничен синдром с жълтеница и чернодробна недостатъчност, който обикновено се появява след десетилетия прекомерна консумация на алкохол (среден прием 100 g/ден). Не са редки случаите, когато пациентите са спрели да пият за няколко седмици преди появата на симптомите. Типичната възраст на презентацията е 40-60 години. Въпреки че женският секс е независим рисков фактор за НА, тези, които пият най-много, са мъжете. HA преобладават при мъжете. Видът на консумирания алкохол не влияе на риска от НА. Честотата е неизвестна, но разпространението на приблизително 20% е оценено в кохорта от 1604 пиещи пациенти, подложени на чернодробна биопсия.
Основният признак на НА е бързото настъпване на жълтеница. Други често срещани признаци и симптоми са треска, асцит и загуба на проксимални мускули. Пациентите с тежка НА могат да се проявят с енцефалопатия. Черният дроб обикновено е увеличен и нежен към палпация.
Лабораторията разкрива повишени нива на аспартат аминотрансфераза, с цифри, които са два пъти горната граница на нормата в серума, въпреки че рядко надвишават 300 IU/ml, докато аланин аминотрансферазата е по-ниска. Съотношението аспартат аминотрансфераза: аланин аминотрансфераза обикновено е по-голямо от 2, въпреки че това откритие няма специфичност или чувствителност. Предложените механизми за обяснение на тази повишена връзка са намаляване на активността на чернодробните аланин аминотрансферази, индуцирано от алкохол чернодробно пиридоксално изчерпване на 5'-фосфат и увеличаване на митохондриалния аспартат. Броят на левкоцитите в периферната кръв, билирубинемията и INR (International Normalized Ratio: съотношението на времето на съсирване при пациента с нормално време на съсирване) са повишени. Повишеният серумен креатинин е зловещ признак, тъй като обикновено придружава появата на хепатореналния синдром, последван от смърт.
Микроскопското изследване на НА разкрива хепатоцелуларна лезия, характеризираща се с балонни хепатоцити, съдържащи еозинофилни тела, известни като тела на Малори или алкохолни хиалини, заобиколени от неутрофили. Наличието в хепатоцитите на големи глобули мазнини (стеатоза) е често срещано при HA. Характерна лезия на НА е интрасинусоидалната фиброза. Перивенуларната фиброза, перипорталната фиброза и цирозата, типични лезии на алкохолна фиброза, обикновено съжителстват с констатациите на АХ. Други хистологични признаци са пенеста дегенерация на хепатоцити и остра склерозираща хиалинна некроза.
Безалкохолният стеатохепатит, разстройство, свързано със затлъстяване и инсулинова резистентност, има същите хистологични характеристики като HA, включително балонни хепатоцити, стеатоза, Mallory тела, възпаление, интрасинусоидален колаген и фиброза или некроза. Въпреки това, тежестта на тези промени обикновено е по-голяма при АХ и холестаза, често срещана находка при АХ, която не е налична при неалкохолен стеатохепатит. При затлъстели алкохолици е невъзможно да се разграничи чрез чернодробна биопсия, която е основната причина за стеатоза. HA се възстановява чрез въздържане от алкохол при наличие на лек клиничен синдром и индикация за подходящо лечение. След няколко седмици на въздържание жълтеница и треска изчезват, но асцитът и чернодробната енцефалопатия могат да продължат месеци или години. Персистирането на жълтеница или появата на бъбречна недостатъчност са признаци на лоша прогноза. За съжаление, спазването на всички терапевтични препоръки от пациента не гарантира възстановяване от АХ.
Диагностика на алкохолен хепатит
Комбинацията от повишена аспартат аминотрансфераза (но 2, заедно с хипербилирубинемия> 5 mg/dL, повишен INR и неутрофилия при пациент с асцит и анамнеза за алкохолизъм води до предполагаема диагноза НА. В някои случаи алкохолизмът трябва да бъде потвърден чрез разпит на членове на семейството или съжители. Диференциалната диагноза на АХ включва неалкохолен стеатохепатит, вирусен хепатит, остър или хроничен, индуциран от лекарства чернодробно заболяване, фулминантна болест на Уилсън, автоимунно чернодробно заболяване, дефицит на алфа-1-антитрипсин, пиогенни чернодробни абсцеси възходящ холангит и декомпенсация, свързана с хепатоцелуларен карцином.
Биопсията на черния дроб може да потвърди описаните по-горе признаци и да помогне за изключване на други причини за чернодробно заболяване, но не е необходима за диагностика. Рискът от кървене по време на биопсията може да бъде намален чрез извършване на биопсия трансугулно. За потвърждаване или опровержение на въздържанието не е необходимо да се извършва чернодробна биопсия, тъй като е трудно да се прецени кога настъпва разрешаването на хистологичната картина. Важно е да се направи скрининг за бактериални инфекции (пневмония, спонтанен бактериален перитонит, инфекция на пикочните пътища), като се използват кръвни и уринарни култури, левкоцитна формула, култура на асцитна течност и рентгенова снимка на гръдния кош. Ултразвукът на черния дроб е полезен за идентифициране на абсцеси, нелегален хепатоцелуларен карцином и жлъчна обструкция, която може да наподобява AH. Ултразвукът може да се комбинира и с аспирация на асцит. Доплеровото ехо може да бъде полезно, тъй като наличието на скок на скоростта в систола или увеличаване на диаметъра на чернодробната артерия потвърждава диагнозата.
Оценка на тежестта на алкохолния хепатит
Съществуват различни точкови системи за оценка на тежестта на АХ и насочване на лечението.
Лечение на алкохолен хепатит *
Клинично лечение
Целете се
Доза
Доказателства
Оттегляне от алкохол
Незабавното и окончателно въздържание е от съществено значение за предотвратяване прогресирането на АХ. Няма ефективни лекарства за намаляване на желанието за алкохол при пациенти с НА, но е доказано, че баклофенът, агонист на рецептора на g-аминомаслена киселина (GABA), насърчава краткосрочното въздържание при група от алкохолици с алкохолна цироза. За разлика от това, ефикасността на налтрексон или акампрозат не е потвърдена.
Кортикостероиди
Те действат върху възпалителния процес, отчасти, като инхибират действието на транскрипционните фактори (активатор протеин 1 (AP-1) и NF-κB. При НА намалява циркулиращите нива на противовъзпалителни цитокини като интерлевкин 8 и TNF- α, вътреклетъчната адхезионна молекула 1, разтворима в чернодробната венозна кръв и, експресията на вътреклетъчната адхезионна молекула 1 върху мембраната на хепатоцита.
Използването на кортикостероиди при лечението на АХ е противоречиво, както и резултатите от различни анализи и метаанализи. Резултатът от Лил подпомага решението за спиране на преднизолон (> 0,45 показва липса на отговор и предвижда 6-месечна степен на оцеляване
Пентоксифилин
Това е инхибитор на фосфодиестеразата с други ефекти като модулация на транскрипция на TNF-α, което в едно проучване намалява краткосрочната смъртност при пациенти с НА. Авторите смятат, че докато кортикостероидите влияят върху възпалението на черния дроб, пентоксифилинът може да бъде свързан с профилактиката на хепатореналния синдром. Въпреки липсата на потвърдителни проучвания, пентоксифилинът е ценен агент за някои пациенти.
Анти TNF-α лечение
Изследвани са два анти-TNF-α агента за лечение на НА: инфликсимаб и етанерцепт. Рандомизирано и контролирано проучване потвърждава ползата от инфликсимаб при АХ, но проучването трябва да бъде спряно поради появата на сериозни инфекции в намесената кохорта. Малко проучване установи, че етанерцепт увеличава преживяемостта при пациенти с НА, но също така е установено, че на 6 месеца степента на оцеляване се е влошила. Поради това тези средства не трябва да се използват извън клинични проучвания за контрол на НА.
Хранителна подкрепа
Всички пациенти с НА са недохранени и рискът от смърт е тясно свързан със степента на недохранване. Парентералното и ентералното хранене подобряват хранителния статус, но не и краткосрочната преживяемост.
Други лекарства за лечение
Анаболните андрогенни стероиди, които увеличават мускулната маса при здрави индивиди, не подобряват преживяемостта при пациенти с НА. Антиоксидантите като витамин Е и силимарин, активни съставки в бял трън, не подобряват преживяемостта при пациенти с НА или алкохолна цироза. Нито пероралното приложение на колхицин или пропилтиоурацил, нито комбинираният интравенозен режим на инсулин и глюкагон са ефективни за пациенти с НА.
Трансплантация на черен дроб
Като се има предвид, че чернодробната трансплантация изисква предшестващ период на въздържание, тази интервенция се счита за абсолютно противопоказание при АХ. В Съединените щати повечето чернодробни трансплантации изискват 6 месеца въздържание, преди пациентът с НА да влезе в списъка на чакащите. За съжаление много пациенти умират през този интервал, докато пациентите, възстановяващи се след интензивно медицинско лечение, ще трябва да бъдат идентифицирани преди изтичането на 6-те месеца. Veldt et al. твърдят, че е невъзможно пациентите с чернодробна недостатъчност от алкохолно чернодробно заболяване, които не се възстановят през първите 3 месеца от въздържанието, да оцелеят. Следователно, центровете за чернодробна трансплантация са изправени пред дилема, когато е налице пиещ пациент, който се влошава въпреки спазването на абстиненцията, хранителната подкрепа, кортикостероидите и други елементи на медицинското управление. Проблем е и ако пациентът употребява алкохол отново след трансплантация.
Заключения
Диагнозата НА се основава на анамнеза за тежка употреба на алкохол, жълтеница и липса на други възможни причини за хепатит. Биопсията на черния дроб е ценна диагностична помощ, но не е необходима за определяне на прогнозата или установяване на възрастта на предишната употреба или отнемане. Оттеглянето от алкохол е крайъгълният камък за възстановяване. Недохранените субекти трябва да получават достатъчен прием на калории и протеини. Пациенти с тежка НА (резултат на Maddrey> 32 или MELD резултат> 21) без сепсис могат да бъдат лекувани с преднизолон 40 mg дневно в продължение на 28 дни. След 7 дни лечение с кортикостероиди, пациентите с оценка на Лил> 0,45 се считат за неотговарящи, с възможност за ранно преминаване към лечение с пентоксифилин. Когато клиничната ситуация е такава, че лекарите отказват да предписват кортикостероиди, пентоксифилинът е полезен за предотвратяване на хепатореналния синдром, който води до смърт.
Ефикасността на комбинираната терапия с пентоксифилин и кортикостероиди не е проучена и изисква рандомизирани, контролирани проучвания. Пациенти с по-малко тежка АХ, чиято краткосрочна преживяемост е близо 90%, трябва да бъдат лекувани с кортикостероиди, тъй като рискът от усложнения от системни инфекции надвишава ползите. И накрая, са необходими изследвания на чернодробната трансплантация при внимателно подбрани пациенти с тежка АХ, които не се повлияват от медицинско лечение.
♦ Превод и резюме на целите: Д-р Марта Папонети. Специалист по вътрешни болести
Компоненти на балните системи за оценка на прогнозата за алкохолен хепатит
Система за точкуване
Компоненти
Механизми на алкохолно увреждане на черния дроб
Алкохолът се метаболизира в хепатоцитите чрез окисляване, преминавайки първо в ацеталдехид и след това в ацетат. Окислителният метаболизъм на алкохола генерира излишно намаляване на еквиваленти, главно под формата на никотинамид аденин динуклеотид (NAD), т.е. NDHA (намалената форма на NAD). Потенциалните промени в редукционно-окисляването на NAHD-NAD + в черния дроб инхибират окисляването на мастните киселини и цикъла на трикарбоксилната киселина и могат да насърчат липогенезата. От друга страна, етанолът насърчава липидния метаболизъм чрез инхибиране на пролиферативния пероксизомно активиран рецептор и AMP киназа и стимулиране на стерол регулаторен елемент, свързващ протеин 1, мембранен транскрипционен фактор. В комбинация тези ефекти предизвикват метаболитно ремоделиране на черния дроб със съхранение на мазнини. Все още обаче не е известно как метаболизмът на алкохола е свързан с генезиса на алкохолно чернодробно заболяване.
Поглъщането на алкохол увеличава отделянето на маркери на оксидативен стрес, а при хората най-високите нива се наблюдават при хора с НА. Изследвания върху плъхове и мишки показват, че активираните клетки на Купфер и хепатоцитите са източници на свободни радикали, произведени в отговор на излагане на алкохол за кратки или дълги периоди. Оксидативният стрес е медиатор на алкохолно увреждане на черния дроб, поне отчасти, чрез активността на цитохром P 450 2E1, причиняващ увреждане на митохондриите, активиране на апоптоза, зависима от ендоплазмен ретикулум, и регулиране на синтеза на липиди.
Прилагането на етанол води до освобождаване на митохондриален цитохром с и експресия на лиганда Fas, което води до чернодробна апоптоза чрез активиране на пътя на каспаза-3. Освен това, комбинираното действие на апоптотичните сигнали на TNF-α и Fas може да увеличи чувствителността на хепатоцитите към нараняване чрез увеличаване на активираните Т-клетки-убийци в черния дроб.
Лечение на алкохолен хепатит
Лечението на АХ включва общи мерки за пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване, както и специфични мерки, насочени към основното увреждане на черния дроб. Общите мерки съответстват на лечението на асцит (ограничаване на солевия разтвор и диуретици и лечение на чернодробна енцефалопатия с лактулоза и антибиотици за прочистване на храносмилателния тракт). Инфекциите трябва да се лекуват с подходящи антибиотици, като се избират според чувствителността на изолирания организъм. Пациентите с анорексия могат да се нуждаят от ентерално хранене с дневен прием на протеин от 1,5/kg телесно тегло, дори при пациенти с енцефалопатия. Делириум тременс и синдром на остра алкохолна абстиненция трябва да се лекуват с краткодействащи бензодиазепини, въпреки потенциала им да предизвикат енцефалопатия. Хепатореналният синдром ще се лекува с албумин и вазоконстриктори (терлипресин, мидодрин и октреотид или норадреналин).