Марко А. Риварола и Алисия Белгороски
Служба по ендокринология, Hospital de Pediatria Garrahan, Буенос Айрес, Аржентина
За този брой на педиатричната ендокринология онлайн сме избрали следните публикации:
224
J Clin Endocrinol Metab 98: 2084–2089, 2013)
Обобщение
Коментари
Генът на апелин кодира 77 аминокиселинен предшественик, препроапелин, който генерира 36 аминокиселинен пептид и по-къси активни пептиди: апелин-17 (K17F) и пироглутамил апепелин-13. Апелинът и неговият рецептор се колокализират с аргинин вазопресин (AVP) върху магноцелуларни неврони на надоптичното ядро и паравентрикуларното ядро на хипоталамуса. Апелинът, първоначално изолиран от екстракти от говежди стомах, е ендогенният лиганд на човешкия рецептор, свързан с осиротял G протеин APJ (предполагаем рецепторен протеин, свързан с ангиотензиновия рецептор AT1). Това е 36 аминокиселинен пептид (апелин 36), получен от проапелин. При здрави мъже доброволци повишаването на плазмен осмоларитет чрез вливане на хипертоничен физиологичен разтвор едновременно повишава плазмената концентрация на AVP и намалява концентрацията на апелита. За разлика от това, намаляването на осмоларността на плазмата поради претоварване с вода намалява концентрацията на AVP и бързо увеличава концентрацията на апелин. Следователно, нивата на плазмен и невронен апелин и AVP се регулират в противоположни посоки от осмотични и обемни стимули за поддържане на хомеостазата на телесните течности.
Промените в плазмения копептин (c-терминалната част на аргинин вазопресин) са използвани като надежден индекс на AVP секреция по време на лишаване и излишната вода при здрави индивиди. В действителност, копептин се секретира в еквимоларни количества към AVP. В това проучване промените в плазменото съотношение апелин/копептин са измерени в 2 патологични състояния, които съчетават повишена секреция на AVP с хипонатриемия: синдром на неподходяща секреция на антидиуретичен хормон (SIADH), при който основният дефект е осмо-регулационната анормална AVP и хронична сърдечна недостатъчност (CHF), при която високите нива на AVP се индуцират чрез волемична стимулация.
Плазмената концентрация на апелин е значително по-висока при мъжете, отколкото при жените, независимо от възрастта (средна разлика, + 13,2% [95% ДИ + 2,1% до + 25,4%], P Ендокринология 22 май 2013-1101
Тежкият хипералдостеронизъм при неонатални мишки, нокаутирани за задачата3, Генът на калиевия канал е свързан с активирането на интра-надбъбречната система ренин-ангиотензин. Bandulik S, Tauber P, Penton D, Schweda F, Tegtmeier I, Sterner C, Lalli E, Lesage F, Hartmann M, Barhanin J, Warth R. Medical Cell Biology, Университет в Регенсбург, 93053 Регенсбург, Германия.
Обобщение
Коментари
Неонаталните мишки C57/B16 експресират протеин Task3 в плазмената мембрана на всички надбъбречни клетки, с по-високи нива в най-отдалечените алдостерон-продуциращи гломерулозни клетки. За разлика от възрастните мишки, които показват по-генерализирано разпределение на Task3 при мъжете, локализацията на Task3 е независима от секса преди пубертета. Подобно на възрастни мишки, локализацията на алдостерон синтаза (Cyp11b2) беше ограничена до гломерулозни клетки при новородени мишки с двата генотипа.
Ненормална експресия на ренин при мишки Задача3-/ - новородено. Проведен е генчип анализ на експресионния тип на иРНК по време на постнаталното развитие, за да се идентифицират фактори, свързани с надбъбречния фенотип при новородени мишки или възрастни мишки с делеция на Задача3 компенсирани. Рениновият ген е този, който показва най-висока положителна регулация на експресията на иРНК в надбъбречните жлези. Задача3-/ - новородени (проверено чрез RT-PCR), докато експресията се връща към нормалните нива на 12 дни от живота. Не само експресията на иРНК на рениновия ген, но и концентрацията на ренин в екстракти от надбъбречната тъкан, измерена чрез разцепване на ангиотензиноген до ангиотензин I, се увеличава при мишката. Задача3 -/- новородено. Имунофлуоресценцията разкрива силно маркиране на ренин в клетките на zona fasciculata на мишки. Задача3-/ - което не е открито при диви мишки. Физиологичната локализация на ренин в юкстагломеруларните клетки на бъбреците не е била променена от делецията на Задача3-/ -. Плазменото съотношение алдостерон/ренин (RAR) се увеличава значително при новородени мишки Задача3-/ -, показваща автономна секреция на алдостерон.
Надбъбречният фенотип в мишката Task3 появява се първо по време на късното развитие на плода. За да се проучи как е свързано с развитието на надбъбречните жлези, съдържанието на алдостерон в излишните надбъбречни лизати е измерено на 17 и 19 ден от бременността, а също и на 1 ден след раждането. Това не се различава на 17-ия ден, но нараства значително на 19-ия ден от бременността в Задача3-/ -. Очевидно промяната на надбъбречната функция започва преди раждането. Разликата в алдостерона в надбъбречните лизати обаче е по-изразена при 1-дневни мишки.
В заключение, хиперсекреция на алдостерон, кортикостерон и прогестерон при новородени мишки Задача3-/ - подчертава ролята на тези K + канали като детерминанти на секрецията на адренокортикален хормон. Профилът на генната експресия разкрива транскрипционни промени на различни фактори, които са част от сложна мрежа, която регулира секрецията на алдостерон. Сред тях патологичната активност на локалната ренин-ангиотензинова система, както и повишената експресия на Hsd3b6 иРНК (хидрокси-делта-5-стероидна дехидрогеназа, 3 бета- и стероидна делта-изомераза 6) вероятно допринасят за неподходяща висока секреция на алдостерон. Ненормалната експресия на местния ренин може да бъде от значение за развитието на първичен хипералдостеронизъм при пациенти с хора.
226
Horm Res Paediatr 2013; 79: 243-249
22q11.2 Микродупликация с тиреоидна хемиагенеза. Kim H.J., Jo H.S., Yoo E.-G., Chung I.H., Kim S.W., Lee K.H, Chang Y.H. Катедра по педиатрия, Медицински център CHA Bundang, Университет CHA, Seongnam, и Катедра по лабораторна медицина, Болница за онкологични заболявания в Корея, Корейски институт по радиологични и медицински науки, Сеул, Корея.
Обобщение
Коментари
Фенотипът на микродупликацията 22q11.2 е изключително променлив от множество промени до никакви, поради което те рядко са открити. Най-честите усложнения са когнитивно забавяне/обучителни затруднения (97%), забавено психомоторно развитие (67%), бавен растеж (63%) и мускулна хипотония (43%). Диморфизмите на лицето, включително хипертелоризъм, плосък и широк нос, микрогназия, тънки устни, епикантус, намалена палпебрална цепнатина са по-редки и неразличими от синдрома на микроделеция 22q11.2.
227
J Clin Endocrinol Metab. 2013 г. 15 април
Идентифициране на нова мутация на андрогенен рецептор в семейство с множество компоненти, съвместими със синдрома на тестикуларната дисгенеза. Lottrup G, Jørgensen A, Nielsen JE, Jørgensen N, Duno M, Vinggaard AM, Skakkebæk NE, Rajpert-De Meyts E. Отдели за растеж и възпроизводство (GL, AJ, JEN, NJ, NES, ER-DM) и клинични Генетика (MD), Rigshospitalet, Университетска болница в Копенхаген, DK-2100 Копенхаген, Дания; и отдел по токсикология и оценка на риска (A.M.V.), Национален хранителен институт, Технически университет на Дания, DK-2860 Søborg, Дания.
Обобщение
Коментари
Пациент III-5 (братовчед по майката от индекса). Медицинската история на братовчед от индекса включва едностранен крипторхизъм със спонтанно спускане на тестиса в детска възраст. На 20-годишна възраст той е имал ляво варикоцеле и двустранна гинекомастия, които налагат операция. На възраст от 22 години е направена лява орхидектомия поради туморна маса, която се е превърнала в класически семином от етап I. Контратералната биопсия показва намалена сперматогенеза и хиперплазия на клетъчни клетки на Leydig. След това той беше насочен към клиниката, за да проучи андрогенната му функция. Той имаше нормален телесен състав, но малко окосмяване по тялото (Танер етап 4). Хормоналният профил е подобен на този на индекса. Анализът на спермата също показва намаляване на качеството с концентрация на сперматозоиди от 4,85 X 106 сперматозоиди/ml и 16% подвижност. Четири години по-късно средната концентрация на сперматозоиди спада до 0,12 X 106 сперматозоиди/ml само с 3% подвижност. Той имаше нормален мъжки кариотип и беше хемизиготен за същата RA мутация, открита в индекса.
Пациент IV-3 (племенник на индексния случай). Племенникът на случая с индекса, който вероятно е бил хемизиготен за мутацията на RA, също е поканен да бъде проучен. Той е имал жлезиста хипоспадия без клинично значение и двата тестиса са били разположени в скротума при раждането. По време на проучването (на възраст 15 години) той е имал нормално разпределение на срамната и телесната коса и обем на тестисите (12-14 ml, измерени с орхидометъра) за късен пубертет (етап на Танер 4-5). Нива на хормона: LH и серумният тестостерон са били повишени, докато FSH е бил нисък, дори в сравнение с предишни проучвания за нива на юноши с PAIS. Вероятно се инхибира от високи нива на естрадиол и инхибин В.
Анализ на AR генната мутация и мутантната функция
Анализът на ДНК последователността разкри ново заместване на T към G в позиция c.2214 в AR гена на X хромозомата, което води до промяна на аминокиселина от изолевцин на метионин в позиция p.738 (c.2214T> G; p.Ile738Met) в лиганд-свързващия домен. Мутацията се разделя с фенотипа в семейството и присъства при всички засегнати 46, XY индивиди, както и няколко здрави носители 46, XX. Мутацията p.Ile738Met беше изследвана при анализ на трансактивация. Мутиралият AR показва по-малък капацитет да индуцира AR-медиирана активация в репортерния ген, в сравнение с дивия тип AR. Активирането се оценява с естествения DHT лиганд и с мощния синтетичен андроген R1881. P.Ile738Met имаше повече от 50% намаление на активността при различни дози между 0,3 и 10 nM DHT, включително физиологичната доза за нормални възрастни мъже. (0.8-2.8 nM). С R1881 се наблюдава още по-голяма разлика.
Хистология на тестисите и имунохистологичен анализ на клетъчни компоненти.
228
N Engl J Med. 2013 368 (19): 1809-16.
Обобщение.
Тази публикация идентифицира скелетни заболявания на човека, свързани с мутации в WNT1. Идентифицирани са десет членове на семейство с доминираща наследствена остеопороза с ранно начало с мутация на хетерозиготна липса в WNT1, c.652T → G (p.Cys218Gly). В отделно семейство с двама братя и сестри, засегнати от osteogenesis imperfecta, е идентифицирана хомозиготна безсмислена мутация, c.884C → A, p.Ser295. In vitro аберрантните форми на протеина WNT1 показват недостатъчна способност да индуцират канонично WNT сигнализиране, неговите целеви гени и минерализация. При мишки е налице ясна експресия на WNT1 в костния мозък, особено в клетките от В линията и в хематопоетичните предшественици; Експресията му е идентифицирана в подгрупа от остеоцити, което предполага наличието на промяна в сигнализирането на WNT между клетките от хематопоетичната и остеобластната линия.
Коментари
Остеопорозата е често срещано скелетно разстройство, характеризиращо се с ниска костна минерална плътност, лошо качество на костите и чупливи костни фрактури. Въпреки че множество генетични локуси, включително тези за WNT лиганди, са дефинирани въз основа на широки проучвания за генетична асоциация при пациенти с остеопороза, известните локуси имат коефициент на вероятност по-малък от 1,1. Наскоро бяха открити нови метаболитни пътища в костните клетки от пациенти с остеогенеза имперфекта, болест на Мендел, характеризираща се с чупливи кости. Ролята на сигналните пътища на WNT (Frizzled family receptors) при формирането и поддържането на костите е интензивно изследвана след идентифицирането на мутации в ключовите медиатори на сигнализирането на WNT (липопротеинов рецептор 5 с ниска плътност) [LRP5] и склеротин) в заболявания с фенотипове с повишена или намалена костна маса. Въпреки няколко проучвания върху клетки и модели на мишки обаче, ключовите WNT лиганди, които сигнализират чрез LRP5/6 в човешкото костно образуване, не са идентифицирани.
КЛИНИЧНИ СЛУЧАИ
Сканирането на разширения геном беше направено с помощта на 384 микросателитни маркера, последвано от фино картографиране на хромозома 12 с използване на 29 допълнителни маркера и накрая насочено секвениране със стратегия от следващо поколение за секвениране на основите на екзоните и регионите. фланкиране на региона на лигиране. В семейство 2, в допълнение към извършването на рутинни клинични грижи за пациенти с остеогенеза имперфекта и, в случая на втората засегната сестра за пациенти с неврологично заболяване, беше извършено цялостно секвениране в опит да се идентифицира нов рецесивен ген за остеогенеза имперфекта . Бяха идентифицирани и анализирани няколко варианта.
Експеримент ин витро и мишка. CDNA, кодираща WNT1, се клонира в експресионен плазмид на бозайници и се въвеждат мутации със стандартни техники. Плазмидите бяха трансфектирани в клетки HEK293T, MC3T3 и C57MG и клетките бяха тествани за активиране на β-катенини, експресия на протеина WNT1, насочена генна транскрипция и диференциация. Да се проучи профилът на изразяване на Wnt1 in vivo, те използваха PCR тестове в реално време на тъкани на диви мишки, те проследяваха родовете с репортерния ген RosamT/mG, пресичащ се с трансгенни мишки Wnt1-Cre.
Идентифициране на мутации WNT1
В семейство 1, анализ на геном с широка микросателитна линия, използващ ДНК от 10 засегнати и 6 здрави роднини, разкрива предполагаема зона на лигиране от 25,5 Mb върху хромозомата. Чрез фино картографиране и целенасочено секвениране със стратегия от следващо поколение, може да бъде идентифициран уникален нов вариант в WNT1 (p.Cys218Gly), който се разделя с фенотипа. Мутацията (c.652 T → G) засегна първия цистеин от така наречения WNT мотив (C- [KR] -CHG- [LIVMT] -SG-xC), който се запазва при всички видове и в 19 известни членове на семейството WNT. Мутацията замества моста със сяра (полярен) цистеин с неполярна аминокиселина глицин.
Профил на израз на WNT1
229
J Clin Endocrin Metab. Публикувано за първи път преди печат на 29 май 2013 г.
Лечението с GH до крайна височина води до подобна височина при пациенти с дефицит на SHOX и синдром на Търнър: резултати от многоцентрово клинично изпитване. Werner F Blum, Judith L Ross, Alan G Zimmermann, Charmian A Quigley, Christopher J Child, Gabriel Kalifa, Cheri Deal, Stenvert LS Drop, Gudrun Rappold, Gordon B Cutler Jr. Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Bad Homburg, Германия (WFB); Катедра по педиатрия, Университет Томас Джеферсън, Филаделфия, САЩ (J.L.R.); Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Индианаполис, САЩ (A.G.Z., C.A.Q.); Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Windlesham, Великобритания (C.J.C.); Hôpital Cochin-St-Vincent de Paul, Université Paris V René Descartes, Франция (G.K.); Centre Hospitalier Universitaire Sainte Justine и Université de Montréal, Монреал, Канада (C.D.); Детска болница „София“, Еразъм МЦ, Ротердам, Холандия (S.L.S.D.); Катедра по молекулярна човешка генетика, Хайделбергски университет, Хайделберг, Германия (G.R.).
Обобщение
Коментари
Това първо дългосрочно проспективно клинично изпитване за лечение на GH при ниски деца с дефицит на SHOX демонстрира, че ефикасността на дългосрочното лечение е подобна на тази, наблюдавана при момичета със синдром на Търнър. Лечението с GH нормализира TF при 50% от пациентите с дефицит на SHOX. Изглежда, че развитието на пубертета не се влияе от лечението с високи дози GH и не се наблюдават нежелани ефекти, специфични за пациенти с дефицит на SHOX. Тези резултати могат да помогнат на клиницистите, които оценяват, да съветват терапията с този хормон какво да очакват от лечението на GH при тази патология.