СЪСТАВ: Всеки ml съдържа 75 mg безводен цидофовир.
ТЕРАПЕВТИЧНИ ПОКАЗАНИЯ: Цидофовир 375 mg/5 ml е показан за лечение на CMV ретинит при възрастни със синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН) и без бъбречно увреждане. Трябва да се използва само когато други лекарства се считат за неподходящи.
ФАРМАКОДИНАМИЧНИ СВОЙСТВА: Цидофовир 375 mg/5 ml е аналог на цитидин, който проявява in vitro и in vivo активност срещу човешки цитомегаловирус (HCMV). Резистентните на ганцикловир HCMV щамове могат да бъдат чувствителни към цидофовир. Цидофовир 375 mg/5 ml потиска репликацията на HCMV чрез селективно инхибиране на вирусен синтез на ДНК. Биохимичните данни подкрепят селективното инхибиране на HSV-1, HSV-2 и HCMV ДНК полимерази от цидофовир дифосфат, активният вътреклетъчен метаболит на цидофовир.
Цидофовир дифосфатът инхибира тези вирусни полимерази при концентрации, които са 8 до 600 пъти по-ниски от тези, необходими за инхибиране на алфа, бета и гама човешки клетъчни ДНК полимерази. Включването на цидофовир във вирусна ДНК води до намаляване на скоростта на синтеза на вирусна ДНК.
Цидофовирът навлиза в клетките чрез ендоцитоза в течна фаза и се фосфорилира до цидофовир монофосфат и впоследствие до цидофовир дифосфат. Продължителните антивирусни ефекти на Cidofovir са свързани с полуживота на неговите метаболити; Цидофовир дифосфатът продължава в клетките с полуживот от 17 до 65 часа, а адоктуът на цидофовир фосфат-холин има период на полуживот от 87 часа.
Антивирусна активност: Cidofovir е активен in vitro срещу HCMV, член на семейството на херпесвиридите. Антивирусната активност се наблюдава при концентрации, значително по-ниски от тези, които причиняват клетъчна смърт.
In vitro чувствителността към цидофовир е представена в следната таблица:
Инхибиране на вирусното размножаване в клетъчни култури от Cidofovir
Култури от див тип на CMV
Устойчиви на ганцикловир CMV култури
Устойчиви на фоскарнет CMV култури
In vivo активността срещу CMVH е потвърдена в контролирани клинични проучвания с Cidofovir за лечение на CMV ретинит при пациенти със СПИН, което показва статистически значимо забавяне във времето до прогресия на CMV ретинит при пациенти, лекувани с Cidofovir в сравнение с контролната група. Средната продължителност на прогресията на ретинита в двете проучвания за ефикасност (проучвания GS-93-106 и GS-93-105) е била за лекуваните групи от 120 дни и не е достигната, а за нелекуваните групи (лечението е отложено) е 22 и 21 дни съответно.
В проучване GS-93-107 при пациенти с рецидив след лечение с други лекарства средното време до прогресия на ретинита е 115 дни.
Вирусна резистентност: След in vitro селекция на резистентни към ганцикловир HCMV култури се наблюдава кръстосана резистентност между ганцикловир и цидофовир, с избрани от ганцикловир мутации в гена на HCMV ДНК полимераза, но не и с мутации в гена UL97. Не се наблюдава кръстосана резистентност между фоскарнет и цидофовир с избрани от фоскарнет мутанти. Мутантите, избрани от Cidofovir, показват мутация в гена на ДНК полимераза и кръстосана резистентност към ганцикловир, но са чувствителни към фоскарнет.
Разпределение: В края на инфузионното приложение на 5 mg/kg цидофовир за един час, приложено едновременно с пробенецид, средната серумна концентрация (± SD) е 19,6 (± 7,18) µg/ml. Средните стойности за общия серумен клирънс, обема на разпределение в стационарно състояние и крайния полуживот са 138 (± 36) mg/h/kg, 388 (± 125) mg/kg и 2,2 (± 0,5) h, съответно. Независимата от дозата кинетика е демонстрирана с индивидуални дози цидофовир, прилагани в интервал между 3 и 7,5 mg/kg. In vitro свързването на цидофовир с плазмата или серумния протеин е 10% или по-малко в диапазона на концентрация на цидофовир от 0,25 до 25 µg/ml.
Екскреция: Основният път на елиминиране на цидофовир е чрез бъбречна екскреция на непроменено лекарство, чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция. При пациенти с нормална бъбречна функция 80 до 100% от интравенозната доза се събира в урината като непроменен цидофовир в рамките на 24 часа. Метаболитите на цидофовир не са открити в серума или урината на пациентите.
- Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
- Приложението на Cidofovir е противопоказано при пациенти, на които не може да се прилага пробенецид или други сулфонамидни производни лекарства.
- Цидофовир е противопоказан при пациенти с бъбречна недостатъчност.
- Едновременното приложение на Cidofovir с други потенциално нефротоксични лекарства е противопоказано.
- Директното вътреочно инжектиране на Cidofovir е противопоказано; директното инжектиране може да бъде свързано със значително намаляване на вътреочното налягане и намалено зрение
ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ: Цидофовир е формулиран само за интравенозна инфузия и не трябва да се прилага по други методи, включително вътреочни инжекции, или локално. Цидофовир трябва да се прилага само чрез инфузия във вени с адекватно кръвообращение, което позволява бързо разреждане и разпределение. Не са доказани безопасността и ефикасността на Cidofovir при заболявания, различни от CMV ретинит при възрастни със СПИН.
Бъбречно увреждане/хемодиализа: Лечението с цидофовир не трябва да се започва при пациенти със стойности на креатининов клирънс ≤ 55 ml/min или протеинурия ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl), тъй като оптималните дози за индукция и поддържане не са известни. с умерено или тежко бъбречно увреждане. Ефикасността и безопасността на Cidofovir при тези състояния не са установени.
Високопоточната хемодиализа показва способността да намалява плазмените нива на Cidofovir с приблизително 75%. Фракцията на дозата, извлечена по време на хемодиализа, е 51,9 ± 11,0%.
Нефротоксичност: Основната ограничаваща дозата токсичност, свързана с приложението на Cidofovir, е неговата нефротоксичност, която зависи от дозата. Безопасността на Cidofovir не е оценявана при пациенти, получаващи други агенти, за които е известно, че са потенциално нефротоксични (например: тенофовир, аминогликозиди, амфотерицин В, фоскарнет, интравенозен пентамидин, адефовир и ванкомицин).
Цидофовир не трябва да се прилага едновременно с лекарствени продукти, съдържащи тенофовир дизопроксил фумарат, поради риска от синдром на Fanconi.
Препоръчва се спиране на лечението с потенциално нефротоксични агенти най-малко 7 дни преди започване на лечението с цидофовир.
Пациенти, лекувани с 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg или 10,0 mg/kg цидофовир, без съпътстващ пробенецид, развиват доказателства за проксимално увреждане на тубуларни клетки, включително гликозурия и намален фосфат, пикочна киселина и серумен бикарбонат и повишен серумен креатинин . Признаците на нефротоксичност са частично обратими при някои пациенти. Едновременната употреба на пробенецид е от решаващо значение за намаляване на изразената нефротоксичност на Cidofovir до степен, при която съотношението полза/риск от терапията с Cidofovir е приемливо.
Предотвратяване на нефротоксичността: Лечението трябва да бъде придружено от приложение на орален пробенецид и адекватна интравенозна прехидратация с физиологичен разтвор с всяка доза цидофовир. Всички клинични изпитвания, свързани с оценката на клиничната ефикасност, са проведени при едновременно приложение на пробенецид и цидофовир. 2 грама пробенецид трябва да се прилагат 3 часа преди дозата на цидофовир и 1 грам се прилага на 2 и 8 часа след завършване на 1-часовата инфузия на цидофовир (до общо 4 грама). За да се намали потенциалното гадене и/или повръщане, свързани с приложението на пробенецид, пациентите трябва да бъдат посъветвани да консумират храна, преди да получат всяка доза пробенецид. Може да е необходимо антиеметик.
При пациенти, които развиват симптоми на алергия или свръхчувствителност към пробенецид (напр. Обрив, треска, студени тръпки и анафилаксия), трябва да се обмисли профилактично или терапевтично приложение на подходящ антихистамин и/или парацетамол.
Приложението на Cidofovir е противопоказано при пациенти, които не могат да получат пробенецид поради клинично значима свръхчувствителност към активното вещество, към лекарството или към други лекарства, съдържащи сулфатни лекарства. Употребата на Cidofovir без съпътстващо лечение с пробенецид не е клинично изследвана. Десенсибилизация към пробенецид не се препоръчва.
В допълнение към пробенецид, пациентите трябва да получават общо един литър 0,9% (нормален) физиологичен разтвор интравенозно непосредствено преди всяка инфузия на Cidofovir. Пациентите, които могат да понасят допълнителното течно натоварване, могат да получат до 2 литра 0,9% физиологичен разтвор, интравенозно, с всяка доза Cidofovir. Първият литър физиологичен разтвор трябва да се влива в продължение на 1 час непосредствено преди инфузията с цидофовир, а вторият литър, ако се прилага, трябва да се дава в продължение на 1 до 3 часа едновременно с инфузията на цидофовир или започвайки непосредствено след това.
Лечението с цидофовир трябва да се прекрати и се препоръчва интравенозна хидратация, ако серумният креатинин се повиши с ≥ 44 микромола/l (≥ 0,5 mg/dl) или ако се развие персистираща протеинурия ≥ 2+. При пациенти с ≥ 2+ протеинурия ще се извърши интравенозна хидратация и анализът трябва да се повтори. Ако след хидратация протеинурията продължи ≥ 2+, лечението с Cidofovir трябва да се прекрати. Непрекъснатото приложение на Cidofovir при пациенти с персистираща ≥ 2+ протеинурия след интравенозна хидратация може да доведе до по-големи доказателства за проксимално тубулно увреждане, с глюкозурия, намален фосфат, пикочна киселина и бикарбонат, както и повишен серумен серумен креатинин.
Може да се наложи прекратяване и евентуално спиране на лечението поради промени в бъбречната функция. Съотношението полза/риск от повторното въвеждане на цидофовир при тези пациенти, които са се възстановили от бъбречна токсичност, свързана с цидофовир, все още не е оценено.
Мониторинг на пациентите: Протеинурията изглежда е ранен и чувствителен показател за индуцирана от цидофовир нефротоксичност. Нивата на серумния креатинин и урината трябва да се определят в проби, получени в рамките на 24 часа преди всяка доза Cidofovir. Преди да се приложи всяка доза Cidofovir, трябва да се определи левкоцитната формула.
Нарушения на очите: Пациентите, получаващи Cidofovir, трябва да бъдат посъветвани да се подлагат на редовни офталмологични прегледи за възможна честота на увеит/ирит и очна хипотония. Лечението с цидофовир трябва да бъде прекратено в случай на увеит/ирит, ако няма отговор на лечение с локални кортикостероиди или ако състоянието се влоши или ако след успешно лечение случаите на ирит/увеит се появят отново.
Жени в детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени: Жените в детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време и след спиране на лечението с Cidofovir. Мъжете трябва да бъдат посъветвани да използват бариерна контрацепция по време и до 3 месеца след лечението с Cidofovir.
Други: Цидофовир трябва да се разглежда при хората като потенциален канцероген.
Трябва да се внимава, когато се обмисля лечение с цидофовир при пациенти със захарен диабет поради потенциалния повишен риск от развитие на очна хипотония.
Трябва да продължат да се използват адекватни мерки за предотвратяване на предаването на ХИВ.
Помощни вещества: Този лекарствен продукт съдържа приблизително 2,5 mmol (или 57 mg) натрий на флакон, което трябва да се има предвид при лечението на пациенти на диети с ниско съдържание на натрий.
ИЗПОЛЗВАЙТЕ ОГРАНИЧЕНИЯ ПО ВРЕМЕ НА БРЕМЕННОСТ И ЛАКТАЦИЯ:
Бременност: Няма данни за употребата на Cidofovir при бременни жени. Изследвания върху животни показват репродуктивна токсичност. Цидофовир не се препоръчва по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене: Не е известно дали цидофовир или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородени/деца. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с Cidofovir.
Фертилитет: Няма проучвания на цидофовир върху фертилитета при мъже или жени. Пациентите от мъжки пол трябва да бъдат уведомени, че цидофовир причинява намаляване на тестисите на тестисите и хипоспермия при животните. Въпреки че не са наблюдавани в клинични изпитвания с цидофовир, възможно е такива промени да се появят при хора и да причинят безплодие. Мъжете трябва да бъдат посъветвани да използват бариерна контрацепция по време и до 3 месеца след лечението с Cidofovir.
ЕФЕКТ НА СПОСОБНОСТТА ЗА ШОФИРАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕ НА МАШИНИ: Влиянието на Cidofovir върху способността за шофиране и работа с машини е незначително.
НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ: Таблицата по-долу показва нежеланите реакции, идентифицирани в клинични изпитвания или по време на постмаркетинговия период въз основа на системо-органната класа и честотата. Нежеланите реакции са изброени в низходящ ред във всеки честотен диапазон. Честотите се определят като много чести (≥ 1/10) и чести (≥ 1/100 до НАРКОТИЦИ И ДРУГИ ПОЛОВИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
Тенофовир дизопроксил фумарат: Съществува риск едновременното лечение на Цидофовир с лекарствени продукти, съдържащи тенофовир дизопроксил фумарат, да доведе до фармакодинамично взаимодействие и да увеличи риска от синдром на Fanconi.
Зидовудин: Пробенецид повишава AUC на зидовудин. В резултат на индуцирана от зидовудин хематологична токсичност, пациентите, получаващи и двете лекарства, трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI): Ако пробенецид се прилага едновременно с други лекарства за инхибитор на нуклеозидна обратна транскриптаза (NRTI), за съответните препоръки трябва да се консултира съответната информация от неговото предписание.
Пробенецид: Известно е, че пробенецидът увеличава излагането на много други вещества (например: ацетаминофен, ацикловир, инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим, аминосалицилова киселина, барбитурати, бензодиазепини, буметанид, клофибрат, метотрексат, фамотидин, фуросемид, нестероидни антистероидни анти-стероидни противовъзпалителни средства теофилин и зидовудин). Следователно, когато Цидофовир/пробенецид се предписва едновременно с други средства, е важно предписващите да се консултират с информацията за предписване на пробенецид (или подходящ референтен източник на лекарства) и съответната информация за други едновременно прилагани лекарства, за да имат пълна информация относно както взаимодействия с други лекарства, така и други характеристики на продукта.
МАРШРУТ НА ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ: Тази информация е представена като ориентир, дозата in situ е по преценка на лекаря в зависимост от клиничните условия и състоянието на пациента:
Индукционна терапия: Препоръчителната доза Cidofovir 375 mg/5 ml е 5 mg/kg телесно тегло (прилага се чрез интравенозна инфузия с постоянна скорост в продължение на 1 час), веднъж седмично в продължение на две последователни седмици.
Поддържащо лечение: Две седмици след завършване на индукционното лечение, препоръчваната поддържаща доза за Cidofovir, която е 5 mg/kg телесно тегло (приложена чрез интравенозна инфузия с постоянна скорост в продължение на 1 час), ще се прилага веднъж на всеки две седмици.
Прекратяването на поддържащото лечение с цидофовир трябва да се обмисли в съответствие с местните препоръки за лечение на пациенти с HIV инфекции.
Пациенти в напреднала възраст: Безопасността и ефикасността на Cidofovir за лечение на CMV заболяване при пациенти на възраст над 60 години не са установени. Тъй като възрастните хора често имат намалена гломерулна функция, специално внимание трябва да се обърне на бъбречната функция преди и по време на приложението на Cidofovir.
Педиатрична популация: Безопасността и ефикасността на Cidofovir при деца под 18-годишна възраст не са установени. Няма данни. Цидофовир не се препоръчва за употреба при деца под 18-годишна възраст.
ПРОЯВИ И УПРАВЛЕНИЕ НА ПРЕДОЗИРАНЕ ИЛИ СЛУЧАЙНО ПОГЛЪЩАНЕ:
Съобщени са два случая на предозиране с цидофовир. И в двата случая предозирането се е случило по време на първата индукционна доза и не е приложено допълнително лечение на Cidofovir. Единият пациент получи еднократна доза от 16,4 mg/kg, а другият пациент получи еднократна доза от 17,3 mg/kg.
Симптоми: Един от тези пациенти е имал незначителна преходна промяна в бъбречната функция, докато другият пациент не е имал промяна в бъбречната функция.
Лечение: И двамата пациенти са хоспитализирани и получават профилактична орална доза пробенецид и интензивна хидратация в продължение на 3 до 7 дни.
Цидофовир 375 mg/5 ml е антивирусно средство, предназначено за лечение на цитомегаловирус (CMV) и херпесни вирусни инфекции. Цидофовир е първият член на група антивирусни средства, известни като „ациклични фосфонатни нуклеотидни аналози“. Структурно е подобен на ацикловир и ганцикловир. Цидофовир обаче съдържа фосфатна част, която е силно стабилна за разцепване в серума.
Вид и съдържание на опаковката: Стъклен флакон със 75 mg цидофовир за всеки ml разтвор.
Регистрационен номер на продукта:
Панама: Наркотик сирак
Коста Рика: Наркотик сирак
Доминиканска република: наркотик сирак
Гватемала: Наркотик сирак
Хондурас: Наркотик сирак
Ел Салвадор: Наркотик сирак
Никарагуа: Наркотик сирак
ATC код: J05AB12
ПРЕПОРЪКИ ЗА СЪХРАНЕНИЕ: Да се съхранява защитен от светлина в оригиналния контейнер и опаковка при температура под 25 ° C.