Преди повече от век Харви Кушинг въведе термина „мултигландуларен синдром“, за да опише разстройство, характеризиращо се с развитие на централно затлъстяване, високо кръвно налягане, проксимална мускулна слабост, захарен диабет, олигоменорея, хирзутизъм, тънка кожа и екхимоза. Кушинг знае, че този синдром е свързан с рак на надбъбречната жлеза и подозира, че някои случаи могат да имат хипофизен компонент.
На 6 септември 1911 г. той прави краниотомия на един от пациентите си (известен като случай XLV), но не открива тумор на хипофизата. В описанието си на случая той продължава, че „може да сме на път да признаем последиците от хиперадренализма“. С течение на времето стана ясно, че разстройството може да бъде причинено от малки базофилни аденоми на хипофизата. Този мултигландов синдром е известен като синдром на Кушинг.
Фулър Олбрайт предостави следния концептуален пробив в необикновен доклад, публикуван в първия том на Лаврентийската хормонална конференция „Ефектите на хормоните върху остеогенезата при човека“:
Нашата концепция е, че протоплазмата като цяло, подобно на костната протоплазматична матрица, е постоянно анаболна и се катаболизира едновременно. Фактор, който увеличава катаболизма, би довел до същия нетен резултат като фактор, който инхибира анаболизма, но може да има разлики. Вярвам, че хормонът "S" [кортизол], повече от катаболен, е антианаболен ... При адреногенитален синдром, антианаболизъм. противодейства се с повишен анаболизъм поради излишък на хормон "N" [тестостерон]. Този антианаболизъм на протоплазмата при синдрома на Кушинг отчита не само остеопорозата, но и мускулната слабост, тънката кожа, вероятните синини и евентуално атрофия на лимфоидната тъкан и тимуса.
Въпреки това, през годините физическият преглед на пациенти със съмнения за излишък на глюкокортикоиди се фокусира върху анаболни промени, особено с изключение на антианаболните промени. С бързо нарастващия процент на затлъстяване сред общата популация, синдромът на Cushing вече не може надеждно да бъде отделен от метаболитния синдром на простото затлъстяване само въз основа на анаболни признаци. Въпреки това, при синдрома на Кушинг, антианаболните промени служат за това диференциране.
Физически преглед
Почти една трета от американското население е със затлъстяване. Глобалното разпространение на метаболитния синдром сред хората със затлъстяване се оценява на 10%. Клиничната картина на този синдром е почти същата като тази на синдрома на Кушинг. Преобладаването на пациенти с недиагностициран синдром на Кушинг е около 75 случая/1 милион души.
Въз основа на тези оценки на разпространението шансът на 1 човек със затлъстяване, хипертония, хирзутизъм, диабет тип 2 и дислипидемия да има синдром на Кушинг е 1 на 500. По времето на Харви Кушинг, когато затлъстяването е било рядко, диагнозата Синдром на Кушинг е била най-сигурна аспект на лечението на това разстройство. Днес по отношение на грижите за пациенти със синдром на Кушинг, установяването на диагнозата е най-малко сигурният аспект.
Метаболитният синдром, причинен от глюкокортикостероидна хиперсекреция, може да бъде разграничен от метаболитния синдром, свързан със затлъстяването, чрез внимателна оценка на антианаболните ефекти на кортизола. Тези ефекти - остеопения, тънка кожа и екхимоза - са налице при пациенти със синдром на Кушинг, но не и при пациенти с просто затлъстяване.
Пациентите, които са диагностицирани рентгенологично с остеопороза, са по-склонни да имат синдром на Кушинг, отколкото тези, които нямат остеопороза, с положително съотношение на вероятност 11. Днес резултатът z-2 в лумбалната част на гръбначния стълб поддържа този критерий. За това измерване обикновено се използва кожата, покриваща проксималната фаланга на средния пръст на недоминиращата ръка.
Измерване на дебелината на кожната гънка.
Измерването се извършва с дебеломер и линейка с микрометър или милиметър (панел А). Създава се кожна гънка (панел B) и се измерва с дебеломера (панел C). Дебелината на кожната гънка се отчита на владетеля. В този случай дебелината е 3 мм (панел D).
Кожата се счита за тънка, ако дебелината е 1 см в диаметър и те не са свързани с травма като венепункция, има по-голяма вероятност да имат синдром на Кушинг, отколкото пациентите без тези находки, със съотношение на вероятност 4.
Ако разпространението на недиагностицирани случаи на синдром на Кушинг в популацията от хора със свързан със затлъстяването метаболитен синдром е известно, вероятността човек да има синдром на Кушинг може да бъде изчислена, като се използва съотношението на вероятност от антианаболични характеристики, наблюдавано при физически преглед. Съотношенията на вероятността могат да бъдат преобразувани в вероятности, като се използва теоремата на Байес. Това преобразуване се улеснява особено от номограмата на Фаган за тази цел.
Разпространението на недиагностициран синдром на Кушинг е неизвестно, но може да бъде оценено. Двама души/1 милион население умират всяка година от рак на надбъбречната жлеза. Настоящата продължителност на живота при пациенти с адренокортикален карцином, след поставяне на диагнозата, е от 2 до 4 години. Ако приемем, че са необходими 3 години за поставяне на диагнозата, разпространението на недиагностицирания синдром е 6 случая/милион. В повечето случаи на синдрома на Кушинг 8% от пациентите имат надбъбречен карцином.
Авторът изчислява, че ако 6 души/милион съответстват на 8% от групата, общата група на синдрома на Кушинг е 75 души/милион, т.е. 24 000 души. Ако всички 24 000 пациенти са включени в групата на метаболитния синдром от 12 милиона души, разпространението на синдрома на Кушинг е 0,002 или 0,2%. С вероятност от 0,2% и съотношение на вероятност 116 за тънка кожа, 18 за остеопения и 4 за екхимоза, вероятността пациент с тези 3 открития да има синдром на Кушинг е 95%.
Безкортиен кортизол в урината
Диагнозата на всички ендокринни заболявания изисква клинично представяне, което е съвместимо със заболяването, както и идентифициране на патофизиологични причини. Оценката на ефектите от излишните глюкокортикоиди може да се направи от 24-часовото ниво на кортизол без урина. Има 2 вида свободен кортизол: кортизол, който не е свързан с плазмените протеини и кортизол, който не е конюгиран със сярна или хиалуронова киселина. Кортизолът, несвързан с протеини, се филтрира в гломерула и след това се реабсорбира в събирателния канал. Около 3% от филтрирания кортизол се екскретира с урината.
Следователно, свободният кортизол в урината не е конюгиран и нивото му в урината отразява нивото на свободен биоактивен кортизол в плазмата. Нивото на свободен кортизол се измерва в 24-часова проба от урина, осреднявайки повишената секреция на кортизол сутрин и намалената секреция на кортизол следобед и вечер. Креатининът в урината също се измерва, за да се определи дали събирането е завършено. Нива на креатинин
Диференциална диагноза
Ако плазменият кортикотропин е измерим, болестният процес зависи от кортикотропина. Ако кортикотропинът не е измерим, процесът е независим от кортикотропина. Зависимите от кортикотропин причини за синдрома на Кушинг се разделят на тези, при които произходът на кортикотропина е хипофизата (еутопични причини) и при които произходът е другаде (извънматочни причини). Тази диференциация се извършва чрез измерване на плазмения кортикотропин на долния петрозален синус и едновременното измерване на кортикотропин в периферната (антекубитална) плазма, веднага след стимулиране на секрецията на хипофизен кортикотропин с кортикотропин-освобождаващия хормон.
В пробите, получени на 4, 6 и 15 минути след споменатата стимулация, еутопичната секреция на кортикотропин е свързана с плазмено-централен кортикотропин/периферен/централен кортикотропин съотношение ≥3. Ектопичната секреция на кортикотропин е свързана с 60% съотношение централен/периферен кортикотропин на 15 минути, почти сигурно тумор. Тези тумори могат да бъдат успешно лекувани чрез лапароскопска адреналектомия.
Микронодуларният и макронодуларният синдром обикновено засягат и двете надбъбречни жлези. Възлите отделят кортизол. Кортикотропинът се потиска, както и междувъзловата тъкан на надбъбречните жлези. Двустранната перкутанна адреналектомия, последвана от глюкокортикоидно и минералокортикоидно приложение е лечебна.
The надбъбречни тумори които секретират повече от един хормон (кортизол и андрогени или естрогени) са почти винаги злокачествени. Показано е хирургично отстраняване на всички откриваеми заболявания, както и щателно търсене на метастази, които ако бъдат открити, трябва да бъдат премахнати. Това обикновено изисква открита адреналектомия. От само себе си се разбира, че надбъбречните тумори, възли и метастази трябва да бъдат лекувани от по-опитни ендокринолози онкологични хирурзи.
Ако след транссфеноидална микроаденомектомия сутрешното плазмено ниво на кортизол е 0, операцията е била успешна. Пациентът трябва да бъде лекуван с орален хидрокортизон (12 mg/m 2 телесна повърхност), веднъж дневно сутрин и на всеки 3 месеца, да се подлага на стимулационен тест с тетракозактид. Когато нивото на плазмения кортизол, стимулирано от тетракозактид, надвишава 20 μg/dl, приложението му може да бъде спряно. Същото правило важи и в случай на едностранна адреналектомия. Ако адреналектомията е двустранна, кортизол в доза 12-15 mg/m 2/ден и флудрокортизон, в доза 100 μg/ден, трябва да се предписват като терапия през целия живот.
Обобщение
Епидемията от затлъстяване доведе до необходимите промени в оценката и лечението на пациенти със синдром на Кушинг. Най-забележителната промяна е значението, което се отдава на антианаболните аномалии при този синдром, което може да осигури солидна основа за разграничаване на пациентите със синдром на Кушинг от пациентите с по-многобройното затлъстяване и метаболитен синдром. Има още много работа в тази област. Съотношението на вероятност за проксимална мускулна слабост е известно и може да бъде известно за атрофия на мозъка и забавяне на растежа при деца. Тестът за потискане на дексаметазон, въпреки че все още е много популярен, вече няма роля при оценката и лечението на пациенти със синдром на Кушинг.
Необходими са само 3 биохимични теста: измерване на свободен кортизол в урината, плазмен кортикотропин и плазмен кортизол. Екскрецията на кортизол без урина е тестът, който потвърждава клиничната диагноза на синдрома на Кушинг. За да бъде надеждна, количественото определяне на кортизола трябва да се извършва стриктно, като се използва течна хроматография под високо налягане, последвана от масспектрометрия. Измерването на плазмения кортикотропин се използва за разграничаване на зависимия от кортикотропин синдром на Кушинг от независим от кортикотропин синдром на Кушинг и разграничаване на еутопичната от ектопичната секреция на кортикотропин.
При всички пациенти със синдром на Кушинг, зависим от кортикотропин, трябва да се направи вземане на проби от нисък петрозален синус поради високото разпространение на нефункционални аденоми на хипофизата, открити случайно при тези пациенти. Измерването на кортизол в плазмата има само една употреба: за определяне на успеха или неуспеха на транссфеноидалната микроаденомектомия или адреналектомия. Ако сутрешното плазмено ниво на кортизол не е измеримо след операцията (Резюме и обективен коментар: Dra. Marta Papponetti