Въведение
Целиакия (CD) е често срещано автоимунно системно заболяване, което засяга приблизително 1% от населението по света. Това е ентеропатия, предизвикана от глутена в храната (пшеница, овес, ръж и ечемик), която се характеризира с наличието на автоантитела и различни чревни и извън чревни прояви. CD има широк спектър от клинично представяне. Докато при някои индивиди представянето може да бъде с типични и лесно разпознаваеми стомашно-чревни симптоми, като диария, коремна болка, подуване на корема, загуба на тегло и забавяне на растежа при деца, при други те могат да отсъстват и да проявяват фини симптоми като желязодефицитна анемия., ниска костна минерална плътност, повишени чернодробни ензими, необяснима загуба на тегло, продължителна умора или безплодие.
От друга страна, някои пациенти могат да бъдат напълно асимптоматични и да бъдат открити само от поисканото серологично проучване, тъй като те представят заболявания, често свързани с CD, като дерматит херпетиформис, автоимунно заболяване на щитовидната жлеза или диабет тип 1, наред с други, или защото те са роднина за първи път степен на пациенти с CD.
Делът на пациентите, диагностицирани с типична чревна малабсорбция, е намалял с течение на времето, а некласическите и асимптоматичните прояви на заболяването придобиват по-голямо значение. Настоящите познания за усложненията на CD, в комбинация с появата на високочувствителни серологични тестове, значително увеличиха идентифицирането на пациенти с тези фенотипове.
Диагнозата на заболяването се основава на наличието на положителни специфични антитела и абнормна дуоденална биопсия. Ако серологията и хистологията са противоречиви, тестът за човешки левкоцитен антиген (HLA) може да бъде полезен, тъй като HLA-DQ2 и HLA-DQ8 присъстват при почти всички индивиди с CD, но само при 30-40% от пациентите. тестът има висока отрицателна прогнозна стойност.
Единственото установено в момента лечение на заболяването е строгата, безжична безжична диета (GFD). Има интерес към разработването на нови недиетични терапии, засега само във фазата на изследване, с клинични изпитвания, които включват нови подходи за лечение като модификация на хранителни продукти, ензимно разграждане, свързване на глутена от продукти, които предотвратяват неговото усвояване, инхибиране на чревната пропускливост, инхибиране на тъканната трансглутаминаза и модулация на имунната система.
► Мултифакторна патофизиология на увреждане на костите
Участието на костите в CD е широко проучено през последните 20 години. Дори при пациенти с целиакия, които нямат стомашно-чревни симптоми, може да се наблюдава ниска костна маса, остеопороза, вторичен хиперпаратиреоидизъм и остеомалация, като се включват местни и системни механизми.
Абсорбцията на калций намалява поради атрофията на чревната лигавица, поради което, за да се избегне хипокалциемия, се увеличава паратиреоидният хормон (вторичен хиперпаратиреоидизъм), който стимулира костно-резорбцията, медиирана от остеокластите. По този начин се получава калций от скелета, но това високо ремоделиране може да доведе до остеопения и остеопороза, изменение на костната микроархитектура и повишен риск от фрактури.
Едновременно с това може да се появи хипогонадизъм, който също влияе върху костния метаболизъм. Освен това се наблюдава увеличаване на провъзпалителните цитокини като интерлевкин-1, интерлевкин-6 и тумор некрозис фактор алфа, което води до увеличаване на съотношението RANKL/OPG и по този начин по-голяма костна резорбция. Тази патогенеза може да включва и ролята на автоимунните явления, тъй като тъканната трансглутаминаза изглежда е много подходящ ензим в костната минерализация.
► Ниска костна минерална плътност при цьолиакия
Преобладаването на ниска минерална плътност на костите (КМП), остеопения и остеопороза, измерено чрез денситометрия (DXA) при пациенти с CD, е променливо и отчита между 38 и 72% при диагностициране и между 9 и 47% при пациенти, лекувани с DLG. Ниското КМП е по-често при възрастни и е налице дори при асимптоматични пациенти при диагностициране. Тежестта на костното засягане зависи от пола, възрастта, състоянието преди или след менопаузата, тежестта и продължителността на заболяването и други съпътстващи заболявания. Няколко проучвания показват, че GFD води до подобряване на костната минерализация.
Duerksen et al.Оценяват промените в КМП при серопозитивни пациенти на изходно ниво и при проследяване и ги сравняват със серонегативни контроли. За да направят това, те включиха пациенти от базата данни на Манитоба в Канада, които бяха по-възрастни или равни на 40 години, изходни серологични тестове за CD и поне две BMD оценки.
43-те серопозитивни случая са имали КМП в гръбначния стълб и бедрото под изходното ниво в сравнение с 233-те серонегативни контроли на сходна възраст и пол. При проследяване серопозитивните пациенти са имали значително увеличение на КМП от 10,8% в гръбначния стълб и 7,1% в тазобедрената става в сравнение с 2,4 и 0,5%, съответно, в серонегативните контроли. Средният интервал между КМП е 2,4 ± 1,3 години в серопозитивната група и 3,5 ± 1,5 години в серонегативната група.
От друга страна, сред популацията от пациенти с остеопороза, серологичните тестове показват честота от 3,4% за CD в сравнение с 1% разпространение, показано от общата популация. По този начин CD трябва да се вземе предвид при диагностичния подход на вторичните причини за остеопороза. Докато разпространението на CD при пациенти с ниска BMD вероятно е по-високо, отколкото сред общата популация, рутинният скрининг при всички пациенти с ниска костна маса не се препоръчва. Той трябва да бъде насочен към случаи с по-висок риск като тежка остеопороза или остеопороза, рефрактерна на лечение, и към тези пациенти с дефицит на витамин D или хипокалциурия, въпреки че получават адекватни добавки.
► Костна микроархитектура при цьолиакия
Периферната количествена компютърна томография с висока разделителна способност (HR-pQCT) е нов неинвазивен образен метод, който позволява оценката на триизмерните характеристики на костната микроархитектура. Неговата висока разделителна способност позволява отделно измерване на кортикалното и трабекуларното отделение, като се постига по-задълбочен подход към патофизиологията на костните заболявания. С използването на тази нова техника може да се установи значително влошаване на микроархитектурата на периферните кости при 31 жени в пременопауза, наскоро диагностицирани с CD.
Пациентите са сравнени с кохорта от 22 здрави жени на сходна възраст и индекс на телесна маса, като е установено значително влошаване на повечето от оценяваните параметри. Пациентите с CD са имали ниски нива на витамин D и повишен паратиреоиден хормон (PTH) и маркери за костна резорбция. Трабекуларната кост, която е най-метаболитно активната област, е най-засегната, като трабекуларната плътност е с 26% по-ниска при жени с CD, отколкото в контролната група.
Увеличението на костната резорбция, биохимично доказано при тези пациенти, води до по-фини трабекули, намаляване на техния брой и по-хетерогенен трабекуларен модел. Освен това тези характеристики са значително по-високи при пациенти със симптоматичен CD в сравнение с тези със субклиничен фенотип на заболяването. Групата на Stein et al.Намери подобни констатации, като докладва промени в микроархитектурата на трабекуларната кост при група от 33 млади жени с CD, както и по-ниска костна резистентност.
► Костни фрактури при цьолиакия
Фрактурите при остеопороза са фрактури с малък удар, които се появяват при падане от собствената или по-малка височина и са свързани с намалена здравина на костите и повишена чупливост. Те оказват отрицателно въздействие върху качеството на живот и независимостта на пациента и някои фрактури като фрактури на гръбначния стълб или тазобедрената става могат дори да доведат до по-висока смъртност.
Първото контролирано проучване, което оценява риска от фрактури в CD, е публикувано през 2000 г., проведено в Аржентина от Vázquez et al., И показва, че 25% (45 от 165) пациенти с CD са имали между 1 и 5 фрактури в сравнение с 8 % от контролите на сходна възраст и пол. Най-честото място на фрактури е китката и в по-голямата си част това се е случило преди диагностицирането на CD. Впоследствие връзката между CD и фрактури е оценена в множество епидемиологични проучвания, с голяма хетерогенност на данните поради разликите между изследваните популации, дизайна на проучванията и малките размери на извадката.
Мета-анализите показват, че CD е свързан с повишен риск от остеопоротични фрактури. Olmos et al. Публикуван през 2008 г. мета-анализ, при който са оценени общо 20 955 пациенти с CD с 1819 фрактури (8,7%), в сравнение с 96 777 контроли с 5955 фрактури (6,15%), което съответства на 43% по-висок риск на фрактури при пациенти с CD.
Съвсем наскоро, Heikkilä и сътр. В мета-анализ на проучвания за контрол на случая установи, че всяка костна фрактура е почти два пъти по-честа при лица с CD в сравнение с тези без заболяването. Съществува обаче хетерогенност между оценките и връзките между фрактурите и CAD при различните проучвания. При мета-анализ на проспективни проучвания CD в изходно ниво е свързан с 30% повишен риск от всяка фрактура.
Moreno et al.Анализират честотата и риска от периферни фрактури преди и след диагностицирането на CD и откриват по-висока честота в честотата и риска от първата периферна фрактура преди диагностицирането на заболяването. Рискът е по-висок при мъжете и е свързан със симптоматичната клинична картина на заболяването.
Необходими са обаче още проучвания, за да се определи дали връзката между CD и фрактури е специфична за определени части на скелета и дали асимптоматичната форма е свързана и с фрактури на костите.
| Как можем да оценим здравето на костите при пациенти с цьолиакия? |
1. Клинични рискови фактори
В медицинското интервю трябва да се оцени наличието на известни рискови фактори за остеопороза като тютюнопушене, прекомерна консумация на алкохол, анамнеза за фрактури на тазобедрената става при родителите и промени в менструалния цикъл. Също така е важно да се оцени историята на фрактурите на крехкост, включително тежестта на травмата, която е причинила фрактурата, приема на калций, степента на физическа активност, излагането на слънце, наличието на нарушения, които засягат метаболизма на костите (заболявания на щитовидната жлеза), ревматоиден артрит, първичен хиперпаратиреоидизъм, бъбречна недостатъчност и др.), консумацията на лекарства, които могат да повлияят на костите като кортикостероиди, и клинични характеристики, свързани с CD, като тежестта на симптомите по време на диагнозата, продължителността на заболяването и след това спазване на диета без глутен.
2. Костна минерална плътност чрез DXA и биохимични тестове
Няма общо съгласие за това кога да се прави денситометрия при пациенти с целиакия. Насоките на Американската гастроентерологична асоциация през 2003 г. предлагат извършване на DXA при възрастни при диагностициране на заболяването и след 1 година от започване на GFD. Изказване на позиция на Канада относно оценката и управлението на здравето на костите при CD, напоследък предлага да се извърши DXA при диагностика, само при възрастни с класически CD или при такива с рискови фактори като менопауза, напреднала възраст, анамнеза за фрактура на крехкост, дефицит или недостатъчност на витамин D и при тези с повишени CD серологични маркери. За асимптоматични възрастни или такива с беззвучен CD, те препоръчват извършване на DXA 1 година след започване на GFD, за да се позволи стабилизиране на костната минерална плътност. Препоръките за проследяване бяха да се преоцени КМП след 1 година GFD при наличие на остеопения или остеопороза при диагностициране и след 2 години в случаи на нормална костна маса.
Авторите на този преглед препоръчват като лично мнение всички пациенти с цьолиакия да се подлагат, ако е възможно, на DXA на лумбалния гръбнак и шийката на бедрената кост по време на диагностицирането. В зависимост от първоначалната оценка, тя трябва да се повтаря ежегодно през първите години, ако стойностите на T бала са по-малки от -2 във всеки регион. Биохимичната оценка на пациенти с костно засягане трябва да включва определяне на калций, фосфатемия, витамин D, PTH, 24-часова калциурия и маркери на костния обмен.
► Лечение и препоръки
След започване на GFD системното възпаление намалява, чревната лигавица постепенно се възстановява и стомашно-чревната абсорбция се възстановява. Следователно параметрите на костна резорбция и стойностите на PTH намаляват, а концентрациите на калций и витамин D в кръвта се увеличават значително, което позволява реминерализация на скелета. Този процес може да се докаже от увеличаването на КМП и в крайна сметка от намаляването на риска от фрактура.
Макар и малко противоречиви, последните проучвания предполагат дългосрочно нормализиране на честотата на фрактури при пациенти със стриктно спазване на лечението. Въпреки че нормализирането на костната маса е малко вероятно при възрастни с CD, значителна реминерализация на аксиалния и периферния скелет е доказана в няколко проучвания. Намаляването на риска от фрактури обаче не зависи единствено от увеличаването на костната маса.
Други рискови фактори, като структурна промяна на костите с влошаване на механичното качество (ригидност), промяна на телесната маса (мазнини и мускулни маси) и нервно-мускулна дисфункция, също допринасят за костната слабост и спада при пациенти с CD. В този контекст, подобряването на мускулната маса и функция, хранителния статус и костната архитектура чрез дългосрочна GFD може да намали общия риск от фрактури при пациенти с CD.
Адекватната добавка с калций и витамин D е от решаващо значение за този процес на възстановяване на костите. Дневният прием на калций трябва да варира между 1000 и 1500 mg на ден. Ако пациентът не може да изпълни необходимия прием чрез диета, могат да се дадат калциеви добавки. Насоките за клинична практика на Ендокринното общество препоръчват серумни нива на 25 OH витамин D около 30 ng/ml. Това може да се получи при редовно излагане на слънце или чрез допълване с различните налични презентации. Мускулната маса е силно свързана със здравето на костите, фрактурите и паданията, така че се препоръчва редовно физическо натоварване, за да се постигне максимално възстановяване на здравето на костите.
Както при всички вторични причини за остеопороза, лечението от първа линия е специфичната вторична причина. Ако обаче след 1 или 2 години GFD и правилна добавка с калций и витамин D пациентът продължава с остеопороза и висок риск от фрактура, трябва да се обмисли добавянето на специфично остеоактивно лечение. Всеки пациент трябва да бъде внимателно оценен, за да реши най-подходящото лечение (перорални или интравенозни бисфосфонати, терипаратид или денозумаб).
► Заключение
Диагнозата на цьолиакия може да бъде много полезна за пациентите, поради промяната в качеството на живот, която изпитват след приемането на правилното лечение. Здравето на костите е много важен аспект на заболяването, поради голямото разпространение на ниска костна маса и повишения риск от фрактури. За да се позволи оптимално възстановяване на костите чрез GFD, първо се препоръчва правилна първоначална оценка с DXA и лабораторни тестове.
След първоначалната оценка добавката с калций и витамин D е от решаващо значение за получаване на максимални ползи от безглутенова диета. Ако пациентът продължава да е с висок риск от фрактура, трябва да се обмисли остеоактивно лечение. В бъдеще се очаква проучванията да могат да отговорят на някои висящи въпроси относно нормализирането на костната микроархитектура и риска от фрактури след продължителен период на GFD.