1 Отделение по хемато-онкология. Национален институт по медицински науки и хранене Салвадор Зубиран.

медицинско

2 Служба по радиационна онкология на Медицински център Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.

3 Служба по онкологична патология на Националния институт по онкологични заболявания

4 Служба по медицинска генетика на Националния институт по рака

5 Директор на кариера в храненето и цялостното благосъстояние. Tecnológico de Monterrey, кампус Гуадалахара.

* Автор-кореспондент: Flores-Balcázar C
Хемато-онкологично отделение
Национален институт по медицински науки и
Хранене Салвадор Зубиран.
Електронна поща: [имейл защитен]

Резюме

Ракът е мултигенно заболяване, причинено от нарушаване на множество сигнални пътища и промяна на генни продукти, които са свързани с възпаление. Очевидно е също така, че начинът на живот, тютюнопушенето, алкохолизмът, хранителните навици, замърсяването на околната среда, радиацията и инфекциите могат да причинят хронично възпаление и да доведат до туморогенеза. Нутрицевтиците, които са съединения, получени от плодове, зеленчуци, подправки и зърнени храни, са генерирали широк обхват от изследвания за разработването на молекулярни мишени, които помагат за възстановяване на променените метаболитни пътища в туморните клетки.

Ключови думи

Хранителни вещества, канцероген, канцерогенеза, рак

Въведение

Въпреки че все още не е възможно да се осигури точен процент рак на риска, свързан с диетичните компоненти, изчислено е, че до 35% от смъртните случаи от това заболяване могат да бъдат свързани с диетата [1]. Диетичните режими, съставени от плодове, зеленчуци и подправки, осигуряват значителна полза за здравето по отношение на профилактиката и лечението на рака чрез потискане на възпалителните процеси, които водят до трансформация, хиперпролиферация и иницииране на канцерогенеза. Не е известно обаче кой от всички тези компоненти е пряко отговорен за противораковите ефекти и механизма, по който този процес се потиска.

Човешки инициатори за канцерогенеза, открити в храната

Афлатоксини

Те се произвеждат от гъби, по-специално Aspergillus sp, които са повсеместни в почвата на всички региони, с изключение на Арктика и Антарктика. Нивата на замърсяване на зърнените култури, семената, ядките и зеленчуците зависят от температурата, влажността и условията на съхранение и са по-високи в горещ и влажен климат, отколкото в студени и сухи райони [2]. Афлатоксин В1 (AFB1) е канцерогенен за черния дроб на няколко вида, неговият механизъм на действие включва активиране на цитохром P450 (CYP) 3A4 на човешкия черен дроб до AFB1 exo 8,9-епоксид, който се свързва ковалентно с N7 позицията на гуанин . Полученият 8,9-дихидро-8-7 (N7-гуанил) -9-хидрокси AFB1 адукт може да бъде стабилизиран чрез отваряне на имидазоловия пръстен, за да се получи формамидопиримидин [2], с характерна мутация при кодон 249 на р53 (AGGAAGT) при човешки чернодробни тумори. Излагането на човешки хепатоцити на AFB1 in vitro води до същата мутация p53, която причинява инхибиране на апоптозата и синергизъм на клетъчния растеж [3].

Хетероциклични ароматни амини (AAHs)

2-амино-3-метилимидазол [4,5-f] хинолин (IQ) и 2-амино-1-метил-6-фенилимидазол [4,5-b] пиридин (PhIP] представляват IQ и не-IQ съединения, които са образувани чрез нагряване на смесите, съдържащи съответно креатин, аминокиселини, захари и протеини [4]. Този тип амини, особено PhIP, се намират в печено месо и риба или месо, приготвени за дълги периоди. Въпреки че черният дроб е предпочитаната цел за образуване на тумори, PhIP предизвиква рак на гърдата, дебелото черво и простатата при плъхове.

Метаболитното активиране на AAHs протича чрез хидроксилиране на аминогрупата, катализирана от пътя на CYP1A2, естерификация на Nhydroxy производни от фаза II ензими и дисоциация на естерите до ДНК-реактивни нитрениеви йони. Тези йони засягат предимно C8 атома на гуанин чрез ковалентна модификация на ДНК, доказана от адукта, образуван с електрофилно производно на PhIP. Индуцираните от гризачи AAH тумори съдържат мутации в свързани с рака гени, включително H-ras, K-ras, p53, APC и B-катенини.

Полициклични ароматни въглеводороди (PAH)

Те са продукт на непълно изгаряне на органични вещества. Основните източници на човешко излагане на PAH се състоят от частици, съдържащи PAH, от замърсен въздух във вода и растения и риба или говеждо месо. Сред PAHs, B [a] P е заподозрян като човешки канцероген, тъй като този адукт е промутагенен и се натрупва в тъканите на професионално изложени животни, пушачи и хора [5].

N-нитрозамини

Те проявяват туморна селективност в зависимост от структурата на нитрозамина и използваните видове. N-нитрозодиметиламинът (NDMA) и N-нитрозопиролидинът (NPYR) са особено разпространени в маринованите меса, сирена, студени разфасовки и бири. N-нитрозамини могат да се образуват и в киселата среда на стомаха от натриев нитрит, използван като хранителна добавка, увеличавайки риска от рак на стомаха и хранопровода при хората. N-нитрозамините се метаболитно активират чрез катализирано с цитохром Р450 а-хидроксилиране до нестабилни междинни продукти, които спонтанно се разлагат до ДНК електрофилни алкилиращи видове. Въпреки че основният адукт на ДНК, образуван от NDMA, е N7-метил-2-дезоксигуанозин, O6-метил-2-деоксигуанозин (O6-Me-dG), първоначално произведен в по-малки количества, е мутагенен адукт, който причинява GCAAT преходни мутации. Този адукт е важен за започване на хепатокарцином [6].

Промотори на канцерогенезата при хората, намерени в диетата

Халогенирани ароматни въглеводороди (HAH)

Тази група включва полихлорирани бифенили, дибензо-пдиоксини и дибензофурани и те са признати като негенотоксични канцерогени, които действат като туморни промотори. Въпреки че туморните промотори нямат канцерогенна активност сами по себе си, те могат да потенцират ефектите на генотоксичните канцерогени чрез различни механизми, които променят генната експресия. Прототипно съединение от този клас, 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пдиоксин (TCDD), е обозначено като „канцероген от група I“ (канцероген с достатъчно доказателства за канцерогенност при хора) въз основа на неговата многостранна канцерогенност при животински модели и епидемиологични доказателства за професионално изложени работници [7].

Известни метаболитни промени на туморните клетки

Промяна на дишането на митохондриите поради гликолиза

Свръхекспресията или стабилизирането на индуцируем фактор на хипоксия (HIF) в отговор на условия на ниско напрежение на кислорода насърчава гликолитичния метаболизъм, като индуцира транскрипцията на глюкозни транспортери и множество ключови гликолитични ензими [10]. Транспортерите на глюкоза или ключови ензими като хексокиназа II (HKII), глицералдехид-3-фосфат дехидрогеназа (GAPDH), лактат дехидрогеназа (DHL) и М2 изоформа на пируват киназа (ПКМ2) също се регулират в туморните клетки [11.12].

Лактатната хиперпродукция играе важна роля в два аспекта: От една страна активира гликолитичния път, осигуряващ регенерацията на никотинамид аденозин дифосфат (NAD +) и като част от механизма за регулиране на обратната връзка, а от друга страна се секретира извън клетките където насърчава ангиогенезата и разпространението на туморни клетки от тяхното първично място. Съществува взаимен контрол между производството на лактат и синтеза на проангиогенни фактори. Освен това, киселинните състояния дестабилизират поведението на имунната система, което допринася за туморната инвазия. Лактатната секреция също така предотвратява функцията на специфични имунни клетки (включително цитотоксичните Т лимфоцити) и производството на цитозини [12]. Освен това, той насърчава клетъчната подвижност, като контролира нивото на експресия на матричните съставки [13,14].

Съвсем наскоро бяха описани и други неконвенционални механизми, свързани с пирувата, крайния продукт на гликолизата, който се превръща масово в лактат в туморните клетки, вместо да се транспортира до митохондриите, за да инициира митохондриалния метаболизъм. Транспортерът на плазмената мембрана SLC5A8 е регулиран надолу в различни ракови клетъчни линии [15,16]. Заглушаването му се случва в много ранните етапи на канцерогенезата и възстановяването на неговата експресия предизвиква клетъчна смърт [17].

Метаболизъм на глутамин

В допълнение към глюкозата, туморните клетки често се подпомагат от метаболизма на глутамин. Тази аминокиселина се поема от специфични транспортери и се насочва към митохондриите, където се превръща в глутамат от митохондриална глутаминаза. Впоследствие глутаматът осигурява субстрат на цикъла на трикарбоксилната киселина (TCA) за превръщането му в а-кетоглутарат в реакция, катализирана от глутамат дехидрогеназа (GDH). Излишните субстрати от ACT цикъла са налични в цитозола, където те се превръщат в предшественици на различни анаболни пътища, които водят до биосинтеза на липиди, други аминокиселини и нуклеотиди.

В допълнение към тази роля в анаболните пътища, метаболизмът на глутамин може също да насърчи натрупването на лактат (чрез образуване на лактат), обостряйки гликолизата и генерирането на никотинамид аденин динуклеотид фосфатна оксидаза (NAPDH) или глутаминолиза, функционираща като потенциален буфер за оксидативен стрес в клетките. . Някои специфични видове рак като глиобластом развиват повишен метаболизъм на глутамин, който надхвърля действителното търсене на азот, което предполага, че консумацията на глутамин в туморните клетки може да представлява бърз източник на въглерод за попълване на няколко биосинтетични пътища [18]. Тази преференциална употреба на глутамин може да бъде насърчавана от други фактори, при които нивото на експресия се променя в туморните клетки, например факторът, свързан с NFE2 (NRF2) [19]. Всички тези наблюдения могат да означават, че туморните клетки могат да се пристрастят към метаболизма на глутамин, за да поддържат високата си скорост на пролиферация.

Липиден метаболизъм

Има все повече доказателства за промяна в липидната хомеостаза, тъй като фенотипът на туморните клетки е предпочитан. Описаният модел на промени предполага, че липидите имат преобладаваща роля в канцерогенезата и че няколко ензима и транскрипционни фактори, които контролират липогенезата и липидната хоместоза, са свръхекспресирани при рак; тези промени първоначално са идентифицирани при хормонално зависими новообразувания като рак на гърдата и простатата [20, 21], потвърждаващо значението на стероид хормонално-зависимите пътища при променен липиден метаболизъм. Тези клетъчни среди са позволили идентифицирането на допълнителни модулаторни пътища, включително фосфатидилинозитол 3 киназния път, зависим от митоген-активирана протеин киназа (MAPK) [22], H-ras и AMP-активирана протеин киназа (AMPK) [23,24].

В допълнение, свързан с липидите транскрипционен фактор, стерол регулаторен свързващ протеин (SREBP), чиито целеви гени насърчават туморната агресивност, се регулират нагоре при рак. По същия начин се поддържа de novo синтеза на мастни киселини и обикновено се регулират няколко липогенни ензима. Последващото увеличаване на липидогенезата дава предимството от обостряне на допълнителни анаболни дейности, които позволяват клетъчен растеж. Ензимите ATP-цитратна лиаза (ACL), ацетил-CoA карбоксилаза (ACC) и синтаза на мастни киселини (FAS) често са свръхекспресирани в туморните клетки [25].

В допълнение към горното, туморните клетки показват предпочитан синтез на фосфолипиди (напр. Лизофосфатидна киселина) вместо триглицериди [26]. Това биосинтетично разнообразие на липидни предшественици води до натрупване на липидни пратеници, които регулират редица сигнални събития, които насърчават растежа, оцеляването и миграцията на туморни клетки към други тъкани. Натрупването на простагландини (напр. Простагландин Е) засилва прокарциногенната роля, която играят проинфламаторните сигнални събития по време на канцерогенезата [27,28].

Ензимни системи, участващи в метаболизма на канцерогените

Организмите са изложени на голям брой ксенобиотици (съединения, които са чужди на тялото, но могат да се метаболизират), които проникват през кожата и чрез дишането. Освен това има специфични вещества, които се отделят в тялото през стомашно-чревния тракт. Те включват лекарства, естествени съставки на храната и химически замърсители в храната и питейната вода. Организмите пречистват тези вещества, които обикновено са липофилни, чрез ензимни системи за биотрансформация, които защитават организма от токсичното действие на ксенобиотиците.

Екскрецията на ксенобиотици е най-простото средство за детоксикация, но този процес се прилага в случай на относително полярни и електрофилни съединения, способни да преминат през бъбреците. Липофилните ксенобиотици обаче трябва да претърпят някакъв вид биотрансформация, за да се превърнат в относително хидрофилно вещество. Ензимните системи за биотрансформация включват фази I и фаза II ензими. Във фаза I ксенобиотикът претърпява трансформация, включваща окисление, редукция или хидролиза. Често хидроксилна група се въвежда в липофилната молекула, което води до по-полярна молекула и по-реактивен продукт в сравнение с основния продукт.

Във фаза II ксенобиотик или неговият метаболит от фаза I претърпява конюгация с ендогенна молекула-фасилитатор. Тази фаза II може да бъде разделена на конюгация на електрофили и катализирана например от глутатион-S-трансферази и конюгации на нуклеофили, катализирани между другото от глюкуронил трансферази. Все по-очевидно е, че транспортирането на ксенобиотици и техните метаболити извън клетката може също да бъде решаващ фактор за крайния им ефект върху живия организъм. Тези транспортни процеси понякога се наричат ​​фаза III и се считат за допълнителна линия на защита на организма срещу токсичното действие на ксенобиотиците [29]. Метаболизмът е решаваща стъпка в химическата канцерогенеза, тъй като повечето канцерогени се нуждаят от метаболитно активиране, за да упражнят своите биологични ефекти, освен че играят важна роля в детоксикацията на реактивните метаболити.

Съществуващите проучвания върху ензимите, които катаболизират метаболитните трансформации на ксенобиотиците, са започнати от Omura и Sato, когато е открит пигментираният ензим в чернодробните микрозоми, наречен цитохром P450. Оттогава цитохромът P450 е признат като терминална оксидаза в електронно-транспортната верига на микрозомите.

Групата на протеините P450 представлява ензимите от фаза I на ксенобиотични трансформации, свързани с активирането на ксенобиотиците. Фаза II на метаболизма включва детоксикация на ксенобиотици или техните реактивни метаболити чрез конюгиране на ендогенни субстрати. Типични медиатори на детоксикация на канцероген фаза II са ензимите глюкуронилтрансфераза (GUT), глутатион-S-трансфераза (GST), епокси хидролази (EH), сулфотрансферази (SULT) и N-ацетилтрансферази (NAT) [29].

Завършеност