Експериментални модели на атеросклероза Revista Española de Cardiología

Revista Española de Cardiología е международно научно списание, посветено на сърдечно-съдовите заболявания. Редактиран от 1947 г., той оглавява REC Publications, семейството на научните списания на Испанското кардиологично дружество. Списанието публикува на испански и английски език за всички аспекти, свързани със сърдечно-съдовите заболявания.

Индексирано в:

Доклади за цитиране на списания и разширен индекс за научно цитиране/Текущо съдържание/MEDLINE/Index Medicus/Embase/Excerpta Medica/ScienceDirect/Scopus

Следвай ни в:

Импакт факторът измерва средния брой цитати, получени за една година за произведения, публикувани в публикацията през предходните две години.

CiteScore измерва средния брой цитати, получени за публикувана статия. Прочетете още

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

• Обобщение
• Ключови думи
• Съкращения
• Резюме
• Ключови думи

• Обобщение
• Ключови думи
• Съкращения
• Резюме
• Ключови думи
• Въведение
• Процес на атерогенеза
• Миши модели на атеросклероза
• Диви мишки
• Ко мишки за апое
• Ko мишки за ldl рецептор (ldl-r)
• Модел на регресия на лезия на мишката
• Модели на атеросклероза на плъхове
• Хамстерни модели на атеросклероза
• Модели на атеросклероза при зайци
• Начини на индуциране на атеросклероза при заек
• Методи за количествено определяне на атеросклероза при зайци
• Модели на атеросклероза при свине
• Свиня с наследствена хиперхолестеролемия
• Свински модел със захарен диабет и хиперхолестеролемия
• Миниатюрни прасета
• Модел на съдови наранявания + хиперхолестеролемична диета
• Модели на атеросклероза при примати
• Допълнение
• Конфликт на интереси
• Библиография

Съществуват различни модели на атеросклероза както при малки (гризачи), така и при големи животни. Голямото предимство на малките животни е, че те са евтини, достъпни и лесни за боравене и че са налични съответни генетични модификации. Големите животински модели на атеросклероза имат недостатъците на тяхната по-лоша достъпност и боравене с тях и тяхната цена. Те обаче имат много по-подобна на човека анатомия и физиология и получените резултати са много по-преносими към човешката патология. Изборът на единия или другия модел зависи от естеството на разследването. При механистични изследвания моделите на гризачи могат да се използват с по-голяма точност, но за по-транслационно проучване, големите модели на животни дават отговори, по-близки до тези на пациентите. Неинвазивните образни техники значително усъвършенстват областта на познание за атеросклероза чрез серийно проучване на модели на атеросклеротични животни.

Днес експерименталните модели на атеросклероза използват както малки (например гризачи), така и големи животни. Основните предимства на малките животни са тяхната ниска цена, наличност, лекота на боравене и съществуването на животни с подходящите генетични модификации. Моделите на атеросклероза при големи животни имат недостатъците, че са по-малко достъпни, по-трудни за работа и по-скъпи. Въпреки това тяхната анатомия и физиология приличат по-близо на човешката анатомия и физиология и експерименталните наблюдения са много по-лесни за екстраполиране към човешката патология. Изборът на животински модел зависи от естеството на изследването. Например, изследванията на механизмите могат да се извършват с по-голяма точност при модели на гризачи, но за транслационни проучвания отговорите при големите модели на животни са много по-близки до отговорите на хората. Нашето разбиране за атеросклерозата се увеличи значително благодарение на серийни проучвания на неинвазивни образни техники в животински модели на болестта.

Игнатовски 1 предоставя първите доказателства за експериментална атеросклероза, когато през 1908 г. той описва, че храненето на зайци с диета, богата на животински протеини (месо, мляко, яйца и др.) Предизвиква образуването на големи, бистри клетки (макрофаги). Anitschkow 2 обаче беше първият, който показа, че индуцирането на атеросклероза се дължи на липиди, а не на протеини; Той хранеше зайци с яйчен жълтък и холестерол, разтворени в растително масло и установи, че са произведени атеросклеротични лезии, подобни на тези при хората. От тези пионерски проучвания до наши дни е изминат дълъг път по отношение на животинските модели на атеросклероза. Тази статия обобщава накратко най-интересните съображения относно животинските модели.

Процес на атерогенеза

Модели на мишка атеросклероза

Класически бяха проведени проучвания с животински модели със зайци, прасета и примати. Трудностите при боравенето с големи животни, разходите за тези животни и етичните съображения при използването на примати обуславят развитието на модели на атеросклероза при по-малки животни. В допълнение, технологичното развитие, с появата на генетично модифицирани мишки, накара този модел да се разпространи бързо.

Негенетично модифицираните мишки се наричат ​​мишки от див тип. Атеросклерозата не се развива спонтанно при диви мишки, когато се хранят с обичайната миша диета. Следователно, за да се започне атерогенен процес, е необходимо да се повиши концентрацията на LDL (ниско съотношение HDL/LDL). Това се постига с диети, богати на холестерол.

Първоначални проучвания върху мишки са направени върху хиперхолестеролемични диети при различни диви породи. Пионер е Робърт Вислер, който използва жлъчни киселини, за да индуцира образуването на плака 3. Една от най-популярните е диетата Paigen (разработена през 1985 г. от Beverly Paigen 4, 5), която е диета, богата на мазнини (15%, главно наситени мазнини, получени от кокосово масло, 1% масло обикновено се добавя царевица, за да се допълни за дефицита на полиненаситени мастни киселини) и холестерол (1,25%), който също съдържа холова киселина (0,5%). Развитието на мастна ивица е пропорционално на състава на наситените мазнини. Холевата киселина действа, като увеличава абсорбцията на холестерол (като жлъчна сол) и инхибира отделянето на жлъчни киселини (инхибира ензима 7α-хидроксилаза); съвременните изследвания обаче препоръчват да не се използва холева киселина, тъй като тя активира гени, участващи в чернодробната фиброза 6 .

Paigen изследва чувствителността към атеросклероза на десет различни породи мишки, лекувани с диетата на Paigen; от най-ниска до най-висока възприемчивост, откриваме: BALB/cJ = C3H/J = A/J = SWR/J = NZB/J (те почти не се развиват) нокаутират (KO) за апоЕ и мишката KO за LDL-R. Липсата на въпросния ген се нарича КО. Трябва да се отбележи, че нито един наличен миши модел не развива пълния спектър от лезии, налични при хората. Повечето модели мишки развиват лезии от тип I и II според класификацията на Американската сърдечна асоциация (AHA), но само много малък брой развиват лезии от тип IV. Нито един модел на мишката не развива руптура на плаката или ерозия или тромбоза, която причинява сърдечно-съдови събития при хората. За тях трябва да се използват миши модели за изследване на отлагане на липиди и адхезия на моноцити.

KO мишки за апоЕ

През 1992 г. лабораториите Breslow 7 и Maeda 8, работещи независимо, съобщиха на научната общност, че са разработили модела KO мишка за апоЕ, при който атеросклеротичните лезии са много чести (дори при нормални диети). За разлика от дивата мишка (която страда само от лезии - липидна стрия - в аортния корен и с диета, богата на холестерол), KO мишката за апоЕ придобива лезии в цялото артериално дърво 9, дори при нормална диета и тези лезии напредват повече покрай мастната ивица до влакнестата плака.

В KO за апоЕ мишка не е необходима агресивна диета като Paigen (всъщност този модел спонтанно придобива лезии дори при нормална диета). Диетата, богата на холестерол, обаче ускорява развитието на плаката и я прави още по-богата на липиди. Най-използваната диета при всички експерименти с мишки е западната диета (западна диета, въведена от Plump в лабораторията в Бреслоу през 1992 г.) 7, която съдържа 21% мазнини и 0,15% холестерол; всъщност е доказано, че западната диета при мишки KO за апоЕ ускорява развитието на плака, без да променя морфологичните характеристики на лезията 9 .

Мишките хетерозиготни за апоЕ (ApoE -/+) не развиват атеросклероза с нормална диета, а с диета, богата на холестерол; обаче хомозиготната ApoE -/- мишка е значително хиперлипемична (2000 mg/dl) и страда от 50 пъти по-обширни лезии от хетерозиготната ApoE - /+.

KO мишки за LDL рецептор (LDL-R)

Другият най-широко използван миши модел е моделът KO мишка за LDL-R, създаден в лабораторията на Herz през 1993 г. 10. В сравнение с мишки от див тип, KOs за LDL-R показват високи концентрации на LDL-C (фенотип, много подобен на този при хора с фамилна хиперхолестеролемия), но при нормална диета атеросклеротичните лезии се развиват много бавно. Въпреки това, когато се хранят с диета, богата на холестерол, стойностите на LDL и липопротеини с много ниска плътност (VLDL) се увеличават (новият липиден баланс се постига за 2 седмици) и лезиите се развиват за 2-3 месеца. Най-използваната диета в този модел е западната диета (21% мазнини, 0,15% холестерол, идеално допълнена с 1% царевично масло за получаване на есенциални мастни киселини); всъщност е доказано, че западната диета при мишки KO за апоЕ ускорява развитието на плака, без да променя морфологичните характеристики на лезията 9 .

Както KO за апоЕ, така и KO за LDL-R мишки са хиперлипемични модели, но първите се характеризират с по-тежки или по-сложни лезии от вторите и тъй като лезиите се появяват дори при нормална диета 11, 12 .

Някои изследователи предпочитат модела KO мишка за LDL-R въпреки по-малките им лезии и изискващи специални диети, тъй като разпределението на холестерола при тези мишки е по-подобно на това при хората, тъй като по-голямата част от холестерола се мобилизира в LDL-C. Холестеролът в апоЕ КО мишки се мобилизира главно под формата на VLDL.

Модел на регресия на лезия на мишката

Важно е да се прави разлика между забавено прогресиране на лезиите и истинска регресия. Има два установени миши модела на регресия на лезията:

•

Аортна трансплантация: състои се от трансплантация на аортен сегмент от KO мишка за апоЕ на нормална мишка (100 mg/dl). Размерът на трансплантираните лезии се намалява с 50% за около 3 месеца.

ApoE/Mx1-Cre мишка: тези мишки имат нормален холестерол при нормална диета; когато се дава диета с 16% мазнини, 1,25% холестерол и 0,5% холева киселина, холестеролът се увеличава 1000 mg/dl.

Състои се от трансплантация на част от аортата на KO мишки за апоЕ -/- (холестерол, около 600 mg/dl) на мишки C57BL/6 с нормални липидни стойности (mg/dl) (таблици 1 и 2). Предимства на използването на модел на мишка: лекота на боравене поради малки размери; те са евтини (както първоначална покупка, така и поддръжка); бързината в развитието на лезиите. Недостатъци при използването на модел на мишка: има забележими разлики между човешката плака и тази на мишката (при това не се наблюдава нито разкъсване на плаката, нито тромбоза); липидният профил на мишката (особено KO за апоЕ, който носи по-голямата част от холестерола в VLDL) е значително различен от този на човека (който носи по-голямата част от холестерола в LDL); артериите на мишките са много малки, с последващи разлики в морфологията на артериалната стена по отношение на хората, като много по-малко дебела среда на туника и липса на vasa vasorum; някои процедури, като балонна ендотелна денудация, не са били успешни в миши съдове.

Генетично модифицирани модели на мишки, използвани за развитието на атеросклероза.

Апо: аполиопротеин; CETP: протеин за пренос на холестеролов естер; ХМЛ: съдови гладкомускулни клетки; LDL-R: липопротеинов рецептор с ниска плътност.

• Хранене; n и сърдечно-съдово здраве Revista Española de Cardiología
• Систематичното хранене прави преглед на необходимата стъпка напред Urrútia Revista Española
• Липотоксичност, затлъстяване и метаболитни заболявания Revista de la Sociedad Española de Bioquímia y
• Оглеждайки се назад, за да си представим бъдещето на Испанския вестник за човешкото хранене и
• Нужди от протеини в спортиста за издръжливост Domínguez Herrera Revista Española de