Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Следвай ни в:

сърдечно-съдов

Метаболизъм на хомоцистеин

Хомоцистеинът е сярна аминокиселина, която произхожда от метаболизма на метионин, съдържащ се в хранителните протеини. Синтезът му се осъществява чрез кондензация на метионин с АТФ, което води до образуването на донор на молекула на метилови групи, S-аденозил-метионин, който след даряване на метиловата си група на акцептор произвежда S-аденозил-хомоцистеин, което от своя страна, чрез действието на аденозилхомоцистеиназата, генерира хомоцистеин, освобождаващ аденозин (фиг. 1).

Фиг. 1. Метаболизъм на хомоцистеин. MTHFR: метилентетрахидрофолат редуктаза. CBS: цистатионин ß-синтетаза. МС: метионин синтетаза.

Хомоцистеинът е много агресивна молекула за артериалния ендотел и при нормални физиологични условия елиминирането му се извършва ефективно по два основни метаболитни пътя, които предотвратяват повишаването на плазмените му концентрации. Тези два метаболитни пътя са транссулфуризация и реметилиране. В първата хомоцистеинът се кондензира със серин, за да се получат цистатионин и цистеин, процес, при който се намесват ензимът цистатионин-β-синтетаза (CBS) и пиридоксин като кофактор. Във втория хомоцистеинът се реметилира чрез механизъм, тясно свързан с фолати, в който участва ензимът 5-метил-тетрахидрофолат-хомоцистеин-S-метилтрансфераза (MTHFR), който се активира от кобаламин 3 .

Концентрацията на общия плазмен хомоцистеин е сумата от концентрациите на хомоцистеин, свързан с протеини (80% от общия) и свободен. Свободният хомоцистеин е в окислена форма, която се комбинира сама, за да образува хомоцистеиновия димер, а също така се комбинира с цистеин, за да образува смесената дисулфидна форма цистеин-хомоцистеин (фиг. 2). Намалената, несвързана с протеини форма представлява само 1% от общата плазмена концентрация на хомоцистеин. Като цяло, когато говорим за плазмената концентрация на хомоцистеин, ние се позоваваме на набора от молекули, които го съдържат. Този набор от молекули хомоцистеин се нарича хомоцист (e) ina, въпреки че на практика и двата термина се използват синонимно.

Фиг. 2. Молекули, съдържащи хомоцистеин в плазмата.

Причини за хиперхомоцистеинемия

Таблица 1 описва основните причини за хиперхомоцистеинемия. Първата голяма група фактори са хранителните. Най-честата причина за излишък на хомоцистеин в плазмата е дефицитът на фолиева киселина. Връзката между фолиева киселина и хомоцистеин е хиперболична, така че хиперхомоцистеинемията е рядка при лица с високи концентрации на фолиева киселина.

Както е описано в раздела за метаболизма на хомоцистеина, както фолиевата киселина, така и витамин В 6 и В 12 функционират като кофактори и субстрати в метаболизма на метионин и хомоцистеин. Следователно дефицитът на тези витамини причинява повишаване на плазмената концентрация на хомоцистеин. Следователно дефицитът на тези витамини причинява повишаване на плазмената концентрация на хомоцистеин. В много индустриализирани страни, особено тези, разположени извън района на Средиземно море, консумацията на фолиева киселина е недостатъчна. В САЩ добавките от този витамин се добавят към определени храни, включително зърнени брашна и зърнени закуски.

В проба от 72 пациенти от нашата обстановка с преждевременна коронарна артериална болест, ние наблюдавахме хомозиготно разпространение на мутацията C677T в 15% от случаите и в 14% от контролите. Това разпространение е по-високо от това на скандинавските страни и подобно на това в други средиземноморски страни. Също така открихме ясна фамилна агрегация на хиперхомоцистеинемия, така че децата на пациенти с коронарна болест на сърцето показват значително по-високи концентрации на хомоцистеин в сравнение с контролите на същата възраст.

Други по-редки мутации са идентифицирани в MTHFR, CBS и метионин синтаза, които могат да бъдат свързани с хиперхомоцистеинемия 5, 6 .

Останалите причини за хиперхомоцистеинемия са описани в таблица 1.

Възможни механизми, участващи в атерогенния ефект на хиперхомоцистеинемия

Както клиничните, така и експерименталните проучвания предполагат, че хомоцистеинът е отговорен за предразположението към артериосклероза и тромбоза, наблюдавани при пациенти с хомоцистинурични и хиперхомоцистинемични заболявания, но точният механизъм не е известен 7 .

Хомоцистинурията е автозомно-рецесивно заболяване, което се проявява с много значително повишаване на плазмените концентрации на хомоцистеин, които могат да бъдат до 20 пъти по-високи от нормалните стойности, а хомоцистеинът се екскретира с урината. Клиничните прояви на заболяването включват умствена изостаналост, дислокация на лещата, промени в скелета и преждевременна артериосклероза. Ако болестта не бъде открита и лекувана по-рано, съществува риск от артериална и венозна тромбоза над 50% преди 30-годишна възраст. Всъщност тези усложнения са описани през първите години от живота 9. Атеросклерозата засяга малки, средни и големи артерии на която и да е артериална територия. Патологичното проучване показва удебеляване на интимата, засягане на гладкомускулни клетки с увеличаване на интерстициалния колаген, промяна на вътрешната еластична ламина и пролиферация на периваскуларна съединителна тъкан.

Хомоцистеинът като сърдечно-съдов рисков фактор

Връзката между хиперхомоцистеинемия и сърдечно-съдов риск е независима от други конвенционални рискови фактори.21; обаче хомоцистеинът си взаимодейства силно с други атерогенни фактори като тютюн, хипертония, 22 и диабет. Проучването на Hoorn установи, че хиперхомоцистеинемията (> 14 µmol/l) е свързана с по-висока сърдечно-съдова и обща смъртност при диабетици, отколкото при недиабетици. При диабетици с хиперхомоцистеинемия относителният риск от смъртност на пет години, коригиран за други фактори по отношение на нехиперхомоцистеинемичната популация, е 2,5 (95% ДИ: 1,07-5,91), докато при недиабетните този риск е 1,34 (95% CI: 0,87-2,06).

Хиперхомоцистеинемията също е рисков фактор за венозна тромбоза и белодробна тромбоемболия 24 и следователно тя трябва да се има предвид при пациенти с тези нарушения, особено когато те се появяват без видима причина, рецидивират или имат фамилно представяне.

Откриване на хиперхомоцистеинемия

Концентрациите на хомоцистеин, определени в различни лаборатории с различни методи, имат сходни резултати 25. Трябва обаче да се вземе предвид, че пробите трябва да се обработват методично, за да се избегнат грешки в измерването. Важно е бързото отделяне на плазмата или серума от клетките чрез центрофугиране и пробите да бъдат студени и защитени от светлина, докато се определи концентрацията на хомоцистеин.

Цената за определяне на хомоцистеин и липсата на убедителни доказателства за ползата от лечението на излишък от тази аминокиселина не правят препоръчително да се проверява общата популация. Като се има предвид, че хиперхомоцистеинемията е разстройство, което има ясна фамилна агрегация, 26 хомоцистеин трябва да бъде определен при роднини от първа степен на пациенти с това разстройство. Също така при пациенти с преждевременна исхемична болест и при тези без други очевидни рискови фактори или с някоя от причините за хиперхомоцистеинемия, изброени в таблица 1, като например лечение с антиепилептични лекарства. В проучване на семейства с преждевременна коронарна артериална болест, ние забелязахме, че 36% от децата са имали хиперхомоцистеинемия, определена като концентрация, по-висока от 90-ия процентил на здравословното население на тяхната възрастова група и пол. .

Въпреки че гладуването не е необходимо за изследване на хомоцистеин, в обичайната практика то се определя след една нощ на гладно (базален хомоцистеин). Изследването след претоварване с метионин може да открие допълнителен и променлив процент от случаите на хиперхомоцистеинемия, които не са открити с определянето на изходния хомоцистеин, особено тези, дължащи се на нарушения на транссулфуризационния път. Истинската полезност на претоварването с метионин обаче не е добре дефинирана, тъй като в литературата има противоречиви данни, така че днес тя може да се разглежда като тест, запазен за изследвания.

Заедно с определянето на хомоцистеин, трябва да се измери концентрацията на фолиева киселина, кобаламини и, ако е възможно, витамин В 6. Фолиевата киселина е витаминът, който най-силно корелира с плазмените концентрации на хомоцистеин и връзката му със сърдечно-съдовия риск изглежда се дължи на този факт. Витамин В 6 има по-слаба връзка с концентрацията на хомоцистеин, но по-ясно и независимо от сърдечно-съдовия риск, което предполага, че влияе на артериосклерозата чрез други механизми. Необходимостта от определяне на витамин В 12 се основава на факта, че неговият дефицит е сравнително чест, особено при възрастните хора и ако това не се коригира, е трудно да се нормализира хомоцистеинът. От друга страна, прилагането на добавки с фолиева киселина при пациенти с дефицит на витамин В 12 може да маскира хематологичните прояви на последния и да доведе до появата на неврологични усложнения при дефицит на кобаламин.

Лечение на излишък от плазмен хомоцистеин

Различни проучвания са установили, че концентрацията на хомоцистеин, над която сърдечно-съдовият риск би се увеличил значително, варира от 9 до 10,3 µmol/l 31, 32. Следователно, разумна цел е да се постигне изходна концентрация на хомоцистеин под 10 µmol/L при тези лица в риск. Тази цел, както в случая с холестерола, е по-последователна от тази, базирана на средната стойност ± 2 SD от общата популация.

Фолиевата киселина се унищожава лесно при продължително и прекомерно нагряване, готвене в микровълнови печки и при продължително кипене или при прекомерно количество вода, изхвърляйки водата.

Ако диетата не е достатъчна, препоръчително е да се прилагат витаминни добавки. При лечението на умерена хиперхомоцистеинемия се прилагат дози от 1-5 mg/ден, които са ефективни в по-голямата част от случаите и намаляват концентрацията на хомоцистеин с 25% -50%. Фолиевата киселина е безопасно и евтино лечение, чийто единствен потенциален риск е да се маскира възможен дефицит на витамин В 12, въпреки че това е рядко при дози фолиева киселина под 10 mg на ден. Добавянето на витамин В 6 няма ефект върху основната концентрация на хомоцистеин, но има след претоварване с метионин. Витамин В 6 също е безопасно лечение, когато се прилага в ниски дози (36-40. Дневните дози на витамин В 6 и витамин В 12 са съответно 25 mg и 0,5 mg (Таблица 3).

В момента се провеждат различни контролирани клинични проучвания за ефекта от прилагането на фолиева киселина самостоятелно или в комбинация с други витамини от група В или други превантивни мерки върху честотата на сърдечно-съдовата смъртност и заболеваемост, които включват повече от 50 000 души. През следващите години резултатите от тези проучвания ще ни позволят да знаем величината на превантивния ефект от лечението на умерена хиперхомоцистеинемия срещу сърдечно-съдови заболявания 41 .