Въведение
The невроендокринни тумори (NET) на гастро-ентеро-панкреатичната система (GEP) са редки; Те произхождат от дифузната ендокринна система на стомашно-чревния тракт (карциноидни тумори) и от панкреаса (островни тумори). Тези тумори се представят с голямо разнообразие от прояви. GEP NETs представляват приблизително 2% от всички стомашно-чревни тумори, но разпространението им се е увеличило драстично през последните 30 години, отчасти в резултат на напредъка в диагностичните техники.
Понастоящем се изчисляват 2,5-5 случая/100 000 годишно, предимно при жени. Терминът карциноид идентифицира някои илеални тумори, които произхождат от произвеждащите серотонин ентерохромафинови клетки, които имат по-добра прогноза от аденокарциномите. По-късно те са наречени NETs, както тези, които се намират в храносмилателния тракт, така и в извън чревните области (панкреас, бели дробове или бронхи, черен дроб, тимус), въпреки че терминът NET трябва да бъде придружен от уточнението на туморния произход. Терминът карциноид трябва да се прилага за означаване на серотонин-секретиращи тумори. Дифузната ендокринна система на GEP тракта е най-голямата в организма, съдържа най-малко 16 вида ендокринни клетки, които произвеждат повече от 50 пептиди или амини.
GEP NETs произхождат от стомашно-чревния тракт, но NETs могат да се появят и в бронхите, белите дробове (бронхиален епител), хипофизата, щитовидната жлеза, паращитовидната жлеза, тимуса, надбъбречната кора и медулата и параганглиите. GEP NETs могат да запазят и усилят активността на клетките на произход, характеризираща се със секрецията на пептиди и невротрансмитери, които могат да причинят типични клинични синдроми, свързани с тяхното „функциониране“ (функциониращи тумори) или могат да бъдат биологично неактивни (нефункциониращи тумори) поради различни причини (дефекти в синтеза или секрецията на хормони, бързо разграждане на хормона, синтез на прекурсори или неактивност на хормоните, съвместна секреция на антагонистични хормони). Тези тумори обикновено са спорадични, но могат да бъдат множествени и да се появят при някои генетични синдроми като множествена ендокринна неоплазия тип 1 (MEN-1), синдром на Skin-Lindau, неврофиброматоза тип 2 и туберкулозна склероза. Честотата на тези синдроми варира от много ниска (50%).
Класификация
Таблицата по-долу показва най-новата класификация на СЗО, в която всички GEP NET са категоризирани според клиникопатологични критерии. Всяка категория включва подгрупи на функциониращи и нефункциониращи тумори. Тази класификация обаче е ограничена от прогностична гледна точка и нейната възпроизводимост не е оптимална за патолозите. Поради тази причина се разработва TNM класификация за NET.
Класификация на СЗО за GEP NET
Място
Добре диференциран ендокринен тумор
Добре диференциран ендокринен карцином
Слабо диференциран ендокринен карцином
Доброкачествена
Неопределено
Клинични проявления
Клиничните прояви са много разнородни, тъй като туморите могат да останат безсимптомни в продължение на години или да имат обструктивни симптоми (коремна болка, гадене, повръщане, холестаза) или метастази, които се откриват случайно или се проявяват чрез типични синдроми поради хормонална хиперсекреция. В повечето случаи рискът от развитие на метастази се увеличава поради неяснотата на симптомите и забавянето на диагнозата (средно 3-10 години).
Стомашно-чревни невроендокринни тумори (карциноиди)
Мрежите с тънки черва имат честота от 0,15-0,5 случая/100 000 годишно. До появата на метастази те обикновено са асимптоматични или могат да се проявят със симптоми на обструкция поради локалната фиброзна реакция или, рядко, поради самата туморна маса. На този етап типичната картина е тази на карциноиден синдром Среща се при 18% от пациентите с илеален карциноид и се характеризира с горещи вълни, диария, коремна болка. По-рядко се срещат лакримация, обилно изпотяване, телеангиектазии, сърдечна фиброза и пелагроидни кожни прояви поради дефицит на ниацин.
The карциноиден синдром причинено е от освобождаването на серотонин (който вече не се метаболизира от черния дроб) и други вещества като тахикинини, простагландини и брадикинини. Стомашните карциноиди (4,6% от карциноидите) произхождат от слизести клетки, подобни на стомашни ентерохромафини, са предимно асимптоматични и понякога се откриват по време на гастроскопия. В няколко случая те могат да причинят атипичен карциноиден синдром (по-дълготрайни червени горещи вълни, с лигавене, изпотяване, сълзене, хипотония и сърбеж).
Тези карциноиди са разделени на 3 групи: с хронична хипергастринемия (като тип 1, свързан с хроничен атрофичен гастрит) и тип 2, свързан със синдром на Zollinger и Ellison при MEN-1; тип 3 не е свързан с хипергастринемия, като обикновено е злокачествен с отдалечени метастази.
Апендикулярните ендокринни тумори често са малки и се откриват случайно по време на апендектомии, с честота 3-9/1000 апендектомии; като цяло те са доброкачествени. Карциноидите на дебелото черво представляват 8,6% от всички карциноиди. Те са по-големи, а от чревните карциноиди - тези с най-лоша прогноза. Ректалните карциноиди могат да бъдат случайни ендоскопски находки (1: 2500). Те са малки, нефункционални и по време на диагностицирането наличието на метастази е рядко, което се приписва от авторите на ранната диагностика. Съобщени са случаи на карциноиди, свързани с вторични некарциноидни новообразувания, с честота до 46-55%, най-често локализирани в белия дроб, гърдата, простатата или дебелото черво.
Невроендокринни тумори на панкреаса
Ендокринните тумори на панкреаса могат да се представят като типични синдроми, причинени от хормонална хиперсекреция (инсулином, гастрином, VIP-ома (VIP: вазоинтестинален полипептид, глюкагоном и соматостатином). 40-50% от тях са нефункциониращи или секретират пептиди с ниско въздействие биологични, като панкреатичен полипептид и невротензин. Приблизително 50% от случаите вече имат метастази в диагностичния етап.
Инсулиномът и гастриномът са най-често срещаните панкреатични мрежи. Честотата на инсулиномите е 2-4 нови случая/1 000 000 годишно, докато гастриномите се представят като 0,5-4 нови случая/1 000 000 годишно. 90% от инсулиномите са доброкачествени, малки (> 90% са 5 см) и злокачествени по време на диагнозата (64-92%). Екстрапанкреатичните VIP-оми могат да се появят при деца и са неврогенни (ганглионевроми, ганглионевробластоми, невробластоми и феохромоцитоми). Глюкагономите са редки (1/20 000 000 годишно). По време на диагнозата те вече са с размер 5-10 см и между 50 и 82% вече имат метастази. Най-честото представяне е некротичен еритем мигранс, свързан с непоносимост към глюкоза или диабет, анемия, загуба на тегло, депресия, диария и тромбоемболия.
Соматостатиномите са редки и се срещат в панкреаса или горната част на тънките черва, обикновено дванадесетопръстника, близо до ампулата на Ватер. Те могат да бъдат част от неврофиброматоза 1. Туморите на панкреаса често са големи и метастатични (70-92%) по време на диагностицирането. Клиничните симптоми включват диабет, холелитиаза, диария със стеаторея, хипохлорхидрия, коремна болка, загуба на тегло и анемия.
Други редки тумори включват CRH/ACTH-оми, GRF-оми, калцитономини и невротензиоми. Нефункциониращите тумори съставляват 30-50% от всички панкреатични мрежи и е много важно да се разграничат аденокарциномите на панкреаса, тъй като тяхната прогноза е много различна. Туморите обикновено са големи, мултифокални, когато са част от MEN-1 и злокачествени, с честота между 62 и 92%.
Диагноза
Хормонални определяния
За диагностиката и проследяването на GEP NETs има няколко туморни маркера в циркулацията или урината. Сред родовите маркери, хромогранин А (CgA), гликопротеин, съдържащ се в секретните гранули на невроендокринните клетки, е основният циркулиращ туморен маркер за диагностика и мониторинг на NET. 60-80% от PEG NET, функциониращи и нефункциониращи, имат повишени нива на CgA, дори в присъствието на други не-неопластични състояния, като бъбречна недостатъчност, хроничен атрофичен гастрит, лечение с инхибитори на протонната помпа, което може да определи фалшиво положителни резултати, намаляващи неговата специфичност. Други родови маркери са невроноспецифична енолаза, РР и човешки хорион гонадотропин, с по-малка диагностична сигурност от CgA.
5-хидроксииндолеоцетната киселина (5-HIAA) е специфичният маркер за карциноидите, произвеждащи серотонин. Това е метаболит на серотонин, който може да се определи в 24-часова урина. Чувствителността на 5-HIAA е 65 до 75%, докато неговата специфичност е 90 до 100%. Някои храни и лекарства (банан, авокадо, патладжан, ананаси, слива, орехи, сироп за кашлица, ацетаминофен, флуороурацил, метил сергид, леводопа, аспирин, 5-аминосалицилова киселина [5-ASA], напроксен и кофеин) влияят върху отделянето на урина 5 -HIAA при поглъщане 3-5 дни преди вземане на проба от урина; те могат да доведат до фалшиво положителни резултати. Адренокортикотрофният хормон (ACTH), глюкокортикоидите, хепаринът, изониазидът, метилдопата и фенотиазините могат да дадат фалшиво отрицателни резултати.
Патологична анатомия
Класификацията на СЗО по-горе се основава на размера на тумора, броя на митозите, наличието на клетъчна атипия, пролиферативния индекс и съдовата инвазия. Имунохистохимията също е важна техника за изучаване на NET. Налични са няколко антитела срещу общи ендокринни маркери като невроноспецифична енолаза, синаптофизин и CgA, както и специфични хормони. Също така е важно да се прави разлика между добре диференцирани и слабо диференцирани форми на карциноми, като се използват маркери на злокачествено заболяване. За тази цел имунохистохимичната експресия на Ki67 изглежда толкова важна, колкото определянето на митотичния индекс, изразен като броя на митозите/на 10x поле.
Лечение
Хирургия
Когато е възможно, трябва да се опита радикална операция за GEP NET. При наличие на регионални или чернодробни метастази и ако 90% от обема на тумора е резектируем, може да се направи частично отстраняване на тумора. Палиативна хирургия се препоръчва при: 1) първичен тумор с неоперабилни чернодробни метастази (особено функциониращи тумори), тъй като симптомите са свързани с неопластичната маса; 2) ако първичният тумор се намира в тънките черва, тъй като може да доведе до чревна непроходимост, и 3) в случая, в който операцията позволява последващо мултимодално лечение.
При чернодробни метастази може да се приложи комбинация от няколко терапии, като хирургична резекция, емболизация, радиочестотна аблация и в някои случаи ортотопна чернодробна трансплантация. Въпреки че има малко проучвания в това отношение, счита се, че тези лечения могат да подобрят 5-годишната преживяемост, от 30% при пациенти с нелекувани тумори до 50-70% при лекувани пациенти.
Медицинско лечение
Медицинското лечение зависи от високата или ниската диференциация, показана от тумора. Функциониращите тумори обикновено са добре диференцирани и първата терапевтична цел е контролът на симптомите. Поради бавния темп на растеж на тези тумори, с относително дълга продължителност на живота, е важно да се гарантира, че пациентът има добро качество на живот. Лечението на гастриноми се основава на използването на инхибитори на протонната помпа, в дози, вариращи от 40-60 mg/ден до 120 mg/ден. Инсулиномите се лекуват с диазоксид, свързан с хидрохлоротиазид; Ако това лечение не е ефективно, могат да се използват блокери на калциевите канали, ß-блокери и глюкокортикоиди. При други добре диференцирани видове рак лечението се състои от ASS, интерферон и напоследък целенасочена терапия.
Лечение с пептиден рецептор с радионуклиди (PRRT)
Друго лечение е PRRT, което използва аналози на соматостатин, за да придаде радиоактивност на самия тумор (обикновено се използват Itrio90, Lutetio177 или Indio111), чрез соматостатинови рецептори. PRRT може да бъде избран при пациенти с неработоспособни GEP NET и положителни изображения за нуклеарна медицина. Според някои проучвания 50-70% от случаите могат да постигнат стабилизиране на заболяването и 70% контрол на симптомите. Нерандомизираните сравнителни проучвания показват по-благоприятни резултати с октреотат [177Lu-DOTA, Tyr], считан за най-подходящия пептид и радионуклид за PRRT. Понастоящем допустимата доза е тази, която се понася от критичните органи, бъбреците и костния мозък; Възможно е дозата да бъде модифицирана в бъдеще чрез по-усъвършенствани дозиметрични модели, адаптирани към всеки индивид и чрез въвеждане на нови защитни агенти и нови радионуклиди и терапевтични режими. Това лечение е проведено в добре оборудвани центрове и е запазено за избрани случаи.
♦ Превод и резюме на целите: Дра Марта Папонети. Специалист по вътрешни болести. Учител Aut. UBA. Вътрешен медик. Отговорен редактор на IntraMed.
Препратки
Трябва да влезете в сайта с вашия потребителски акаунт в IntraMed, за да видите коментарите на колегите си или да изразите мнението си. Ако вече имате IntraMed акаунт или искате да се регистрирате, щракнете тук