Архиви за бронконеумология е научно списание, което публикува оригинални проспективни научни изследвания с висок приоритет, където са представени резултати, свързани с различни епидемиологични, патофизиологични, клинични, хирургични и основни аспекти на респираторните заболявания. Публикуват се и други видове статии, като рецензии, публикации, някои специални статии от интерес за обществото и списанието, научни писма, писма до редактора и клинични изображения. Една година той издава 12 редовни броя и някои добавки, които съдържат този тип статии в по-голяма или по-малка степен. Получените ръкописи първо се оценяват от редакторите, след което се изпращат за преглед от експерти (процес на партньорска проверка или "рецензия") и се редактират от един от редакторите на екипа.
Списанието се издава на испански и английски език ежемесечно. Следователно изпращането на ръкописи, написани на испански и английски, се приема неясно. Канцеларията на преводачите извършва съответния превод.
Ръкописите винаги ще бъдат изпращани по електронен път чрез уебсайта: https://www.editorialmanager.com/ARBR/, връзка, достъпна и през главната страница на Архивите на бронкопневмологията.
Достъпът до всяка статия, публикувана в списанието, на който и да е от езиците, е възможен чрез уебсайта му, както и чрез PubMed, Science Direct и други международни бази данни. Освен това списанието присъства в Twitter и Facebook.
Архиви за бронконеумология Това е официалният израз на Испанското общество по пулмология и гръдна хирургия (SEPAR) и на други научни общества като Латиноамериканското общество на гръдния кош (ALAT) и Иберо-американската асоциация по гръдна хирургия (AICT).
Авторите също могат да изпращат своите статии на Отворете дихателните архиви, Допълнително заглавие с отворен достъп на списанието.
Индексирано в:
Текущо съдържание/Клинична медицина, JCR SCI-Expanded, Index Medicus/Medline, Excerpta Medica/EMBASE, IBECS, IME, SCOPUS, IBECS
Следвай ни в:
Импакт факторът измерва средния брой цитати, получени за една година за произведения, публикувани в публикацията през предходните две години.
CiteScore измерва средния брой цитати, получени за публикувана статия. Прочетете още
SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.
SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.
Идиопатичната белодробна фиброза (IPF) е най-честата от идиопатичните интерстициални пневмонии и всъщност най-агресивната от всички дифузни интерстициални белодробни заболявания 1,2. Предполага се, че разпространението е от 3 до 20 случая на 100 000 души, обикновено засяга тези над 50-годишна възраст и е по-често при мъже и пушачи 3,4 .
Дълги години устойчивостта на възпалителните клетки в интерстициума и алвеоларните пространства (алвеолит) се счита за причина за фиброзния процес. Лечението, предназначено (и използвано през последните 50 години) за борба с възпалителния компонент (кортикостероиди, имуносупресивни/цитотоксични лекарства), не е показало никаква полза 5. Напоследък се предполага, че възпалението не играе важна роля в патогенезата на IPF, което е по-скоро "епително-фибробластично" заболяване 6,7 (фиг. 1). По този начин се предполага, че съществуват поне 2 различни пътища за развитие на белодробна фиброза: а) възпалителният път, който участва в дифузни интерстициални белодробни заболявания, свързани с употребата на различни лекарства, излагане на професионални и/или агенти на околната среда, и автоимунни заболявания, наред с други. При тези условия може да бъде ясно идентифицирана начална фаза на възпаление, която може да бъде последвана от късна фаза на фиброза, и б) епителния/фибробластичен път, който участва в патогенезата на IPF. Според тази парадигма епителните увреждания и активиране могат да организират фиброзен отговор без участието на възпаление.
Фиг. 1. Възможна последователност на патогенните механизми, участващи в идиопатичната белодробна фиброза. Активирането на епитела се превръща в освобождаване на множество профибротични сигнали, отговорни за разширяването на популацията на фибробластите/миофибробластите и накрая преувеличеното отлагане на извънклетъчен матрикс с разрушаване на белодробната архитектура.
Миналото и настоящето: кортикостероиди и имуносупресори
Настоящето и бъдещето: нови терапевтични подходи. Текущи клинични изпитвания
Интерферон γ 1b
Пирфенидон (5-метил-1-фенил-2- [1Н] -пиридин) инхибира синтеза на колаген и намалява фиброзата на белите дробове в няколко експериментални модела 14. В проспективно, но отворено проучване 54 пациенти с IPF са лекувани с това лекарство, 46 от които се влошават при конвенционални лечения. След 6 месеца проследяване (пирфенидон: 40 mg/kg/ден; максимална доза от 3600 mg/ден), тестовете за дихателна функция (PFR) се стабилизират или дори подобряват при някои пациенти, но данните са трудни за тълкуване, тъй като това само 41 от тях са повтаряли PFR. Преживяемостта с пирфенидон е съответно 78% и 63% на 1 година и 2 години. Наскоро бяха съобщени резултатите от ново двойно-сляпо проучване с пирфенидон спрямо плацебо при 107 пациенти с IPF (72 с пирфенидон и 35 с плацебо). Пациентите, които са получавали пирфенидон, показват по-малко намаление на PFR и очевидна защита срещу остри обостряния, отколкото тези, назначени на плацебо. Това проучване обаче продължи по неопетнен начин на 9 месеца, което затрудни оценката му. През 2006 г. се планира да започне ново проучване от фаза III (http: // www.intermune.com).
Алфа антагонисти на тумор некрозис фактор: етанерцепт (Enbrel ®)
Туморният некротизиращ фактор алфа (TNF-α) е многофункционален цитокин, който изглежда има някои профибротични активности. Експериментални проучвания показват, че прилагането на рекомбинантен разтворим TNF рецептор отслабва фиброзата на блеомицин и че мишките с дефицит на TNF-α рецептори практически не развиват силициева фиброза 23,24. Блокирането на TNF-α се използва при човешки заболявания. Например, химерните антитела към TNF-α или разтворим рецепторен сливан протеин - етанерцепт (Enbrel®), инфликсимаб (Remicade®) и адалимумаб (Humira®) - имат благоприятни ефекти при лечението на ревматоиден артрит, болест на Crohn, псориазис и активен анкилозиращ спондилит 25. Има малко опит в IPF. В предварително отворено проучване при 9 пациенти с IPF, които са се влошили при конвенционално лечение, е установено, че употребата на етанерцепт стабилизира белодробната функция за период от 19 месеца проследяване 26. Наскоро беше завършено многоцентрово, проспективно, двойно-сляпо проучване фаза II срещу плацебо, за да се оцени неговата безопасност и ефикасност при пациенти с IPF, резултатите от които трябва да бъдат представени на медицинската общност по-късно тази година.
Антагонисти на ендотелин 1: бозентан
Доказано е, че ендотелин 1 е молекула със силни фиброгенни ефекти, като индуциране на пролиферация на фибробласти и тяхната диференциация в миофибробласти и повишен синтез на извънклетъчни матрични молекули. Установява се повишен в белите дробове на пациенти с IPF, където се експресира главно от клетки на алвеоларния епител. Експериментално е показано, че перкутанното инжектиране на плазмид, който експресира ендотелин в белите дробове на плъхове, индуцира фиброзни промени, които са специфично локализирани в регионите, където този ген се експресира 27,28. По същия начин трансгенните мишки, които свръхекспресират човешки пре-проендотелин 1, развиват дифузна и прогресираща белодробна фиброза, без да предизвикват агресия 29. Въз основа на тези открития е направен опит за блокиране на експериментални модели и по този начин е показано, че пероралното приложение на бозентан, неселективен антагонист на ендотелинов 1 рецептор, предпазва от индуцирана от блеомицин фиброза при плъхове. .
Понастоящем Bosentan се използва за лечение на белодробна артериална хипертония и се понася добре при тази популация пациенти. В момента мултицентрово проучване от фаза II/III оценява неговата ефикасност, безопасност и поносимост при пациенти с IPF (BUILD-1: Употреба на Bosentan при интерстициална белодробна болест; www.actelion.com). Резултатите от това проучване се очакват в началото на 2006 г.
Баланс на левкотриен и простагландин и терапевтични перспективи
Антагонисти на растежен фактор на съединителната тъкан
Растежният фактор на съединителната тъкан е богат на цистеин матричен клетъчен протеин, който медиира част от фиброгенните ефекти на TGF-β1. Този растежен фактор е повишен в IPF и се намира в клетките на алвеоларния епител и интерстициалните фибробласти 35. Наскоро FibroGen Laboratory Inc. (www. Fibrogen.com) разработи човешко моноклонално антитяло, което неутрализира активността на растежния фактор на съединителната тъкан. Малка фаза I проучване за определяне на безопасността на продукта при пациенти с IPF показа, че еднократна инфузия в продължение на 2 часа (1 или 3 mg/kg) не причинява никакви неблагоприятни ефекти при пациенти с умерена IPF. В момента се започва проучване от фаза II.
Трансформиращи бета-антагонисти на растежен фактор
TGF-β е най-агресивният посредник за профилиране и в момента се полагат много усилия за разработване на специфични инхибитори. Има 3 изоформи на TGF-β, (TGF-β 1, TGF-β 2 и TGF-β 3), от които по-специално първата е силно ангажирана в патогенезата на фиброзата на всички изследвани до момента органи, включително FPI 36,37. TGF-β1 индуцира диференциацията на фибробластите към миофибробластите, прехода на епителните клетки към фибробластите и синтеза на извънклетъчни матрични молекули, в допълнение към насърчаването на апоптозата на клетките на алвеоларния епител. Няколко експериментални проучвания показват, че блокирането на този фактор има защитен ефект върху развитието на фиброза. Например, приложението на химерен разтворим рецептор с висок афинитет към TGF-β1, но неспособен да инициира вътреклетъчни сигнални събития, значително намалява белодробната фиброза при хамстери, дори когато се прилага след няколко атаки с блеомицин 38. Тези експериментални открития са довели до разработването на множество стратегии, които се опитват да инхибират действието му при хората.
Моноклонални анти-TGF-β антитела. Те са били използвани при склеродермия (http://www.genzyme.com) и при посттрабекулектомична фиброза 39. Предварителните резултати от проекта за склеродермия (International Scleroderma Workshop, Cambridge, United Kingdom, 2004) показват, че антитялото е безопасно и се понася добре, въпреки че не може да се направи заключение дали действително е оказало (върху фиброза на кожата) обективно благоприятен ефект. В случаите на пациенти с глаукома с хирургия, анти-TGF-β 2 антитялото (лерделимумаб) се използва за предотвратяване на постхирургични белези, с обнадеждаващи резултати 39. Наскоро е одобрено клинично изпитване фаза I с човешко моноклонално анти-TGF-β антитяло (GC-1008) при пациенти с IPF (Cambridge Antibody Technology and Genzyme; http://www.coalitionforpf.org/IPFResearch).
И накрая, сигналните пътища, стимулирани от TGF-β, могат да бъдат инхибирани чрез епигенетичен подход, като се използват антисенс олигонуклеотиди, насочени срещу Smads, които промотират TGF-β сигнали вътре в клетките или дори срещу някои от изоформите на TGF-β, или чрез причиняване на свръхекспресия на инхибиторните Smads. Няма опит при пациенти с фиброзни заболявания, но наскоро приключи проучване на фаза IIb с антисенс олигонуклеотид към TGF-β3 (AP12009) при пациенти с глиобластом и анапластичен астроцитом (http://www.antisense-pharma.com), въпреки че резултатите от него все още не са публикувани.
Бъдещето: нови стратегии
Нови инхибитори на производството на извънклетъчен матрикс. Калъфът за релаксин
Релаксинът, свързан с бременността хормон, намалява експресията както на фибриларните колагени, така и на фибронектина и увеличава тази на ко-лагеназата 1. Тези антифиброгенни действия са потвърдени in vivo в няколко експериментални модела на белодробна фиброза 42. Интересното е, че рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено при пациенти с тежка склеродермия 43. Рекомбинантен човешки релаксин (25 или 100 μg/kg) или плацебо се прилагат чрез непрекъсната подкожна инфузия в продължение на 6 месеца. На 4, 12 и 24 седмици групата, която получава по-ниската доза, показва значително намаляване на кожните лезии. Изненадващо, групата, която е получила най-високата доза, не е показала разлика от групата на плацебо. Най-честите нежелани реакции са менометрорагия, обратима анемия и локални кожни реакции. За съжаление последващото проследяване не потвърди тези констатации и Connetics Corporation прекрати изпитването фаза III през 2000 г.
Лекувайте клетки на алвеоларния епител
Широко е документирано при различни човешки заболявания, включително белодробни заболявания, че неспособността за регенериране на увредения епител насърчава фиброзата. В този контекст е възможно да се предположи, че прилагането на митогени на епителни клетки или прогениторни клетки, способни да се диференцират в алвеоларни епителни клетки, може да има благоприятен ефект при лечението на фиброза.
Агенти, които насърчават епителната пролиферация. Най-обещаващият медиатор е хепатоцитният растежен фактор (HGF), лиганд за рецепторната тирозин киназа c-Met, който предпазва от развитието на фиброза в различни органи, дори ако се използва дни или седмици след експерименталната обида. Проведени са две интересни проучвания при експериментална белодробна фиброза. В първата от тях Yaekashiwa et al 44 причиняват фиброза при мишки чрез непрекъсната перфузия на блеомицин в продължение на 7 дни. Едновременното или последващо приложение на HGF значително намалява фиброзния отговор, което показва, че този медиатор (който също така намалява епителната апоптоза) може да бъде полезен за предотвратяване или дори лечение на белодробна фиброза. В друг експеримент приложението на човешки рекомбинантен HGF 3 и 6 дни след интратрахеално приложение на блеомицин намалява натрупването на интерстициален колаген и степента на фиброза. .
Що се отнася до антифиброзиращото генно лечение с HGF, то е изследвано при чернодробна фиброза и бъбречна фиброза. В модел на индуцирана от диметилнитрозамин летална чернодробна цироза при плъхове многократните трансфекции на човешкия HGF ген в скелетните мускули инхибират увеличаването на TGF-β1 и миофибробластите, намаляват апоптотичната клетъчна смърт на хепатоцитите и водят до пълно разрешаване на фиброзата 46. Лечението с гена HGF беше ефективно дори когато започна 4 седмици след първоначалната обида, когато фиброзата вече се бе развила. Подобни резултати са докладвани при модел на хронична бъбречна фиброза, индуцирана от едностранна обструкция на уретерите при мишки, при който системното приложение на плазмид, кодиращ HGF, е довело до значително намаляване на бъбречната фиброза 47 .
Стволовите клетки и тяхната възможна роля в регенерацията на алвеоларния епител. Последните данни показват, че възрастните стволови клетки могат да диференцират in vitro и in vivo в различни клетъчни линии, включително епителни клетки, и че това може да се случи в белия дроб in vivo 48. Например, Suratt et al 49 изследват наличието на мъжки клетки в белите дробове на жени, които са получили трансплантации на хематопоетични стволови клетки от мъжки донори. Авторите откриват множество химерни епителни (2,5-8,0%) и ендотелни (37,5-42,3%) клетки в белите дробове на жените реципиенти. Наскоро, в елегантен експеримент, проведен от Ortiz et al 50, беше демонстрирано, че стволови клетки от резистентни на блеомицин мишки Balb/c, приложени на чувствителни към блеомицин мишки C57BL/6, са успели да достигнат белия дроб, да се диференцират в клетки на алвеоларния епител тип и защитени податливи мишки от развитието на белодробно възпаление и фиброза.
Въпреки това, терапевтичното използване на възрастни стволови клетки има множество предизвикателства, които трябва да се преодолеят; Наред с други, имунологично отхвърляне, незнание на оптималния брой стволови клетки, които трябва да бъдат трансплантирани (локалната присадка може да е оскъдна) и изясняване на механизмите на мобилизация, влизане в целевия орган и диференциация на стволови клетки в желани клетки (например епителни) . В този контекст някои експерименти показват, че възрастните стволови клетки могат да достигнат до белия дроб след нараняване, да се диференцират във фибробласти и да допринесат за фиброза 51 .
Това, което теоретично би могло да преодолее много от тези проблеми, би било така нареченото терапевтично клониране. В този контекст наскоро бяха разработени специфични за пациента и имуноидентични ембрионални стволови клетъчни линии чрез ядрен трансфер на кожни клетки от пациенти в дарени ооцити. Тези линии са плюрипотентни и хромозомно нормални, свързват се с ДНК на пациентите и могат да позволят терапевтично клониране.
Какво да правим днес с пациент с идиопатична белодробна фиброза?
Ако пациентът отговаря на изискванията за участие в някое от експерименталните клинични изпитвания в ход, той трябва да се запише в едно от тях и едновременно да влезе в списъка на чакащите за трансплантация на белия дроб. Ако общите или функционални състояния на пациента го предотвратяват, лечението трябва да бъде консервативно и може да включва инхалационни кортикостероиди и бронходилататори, NAC, колхицин, кислород и белодробна рехабилитация.