Имуногенността НЕ е важна Дра Андреа Варгас

доза ADAb

Определение на имуногенността Биологични антитела срещу лекарството (ADA) и имуногенността Последни мисли

ИМУНОГЕННОСТ Способността на протеин или друга макромолекула да стимулира имунен отговор in vivo Имуногенност: FDA "Склонността на терапевтичен протеин да предизвика имунен отговор към себе си и свързаните с него протеини или да предизвика имунологично свързани нежелани клинични събития"

Имунните отговори на протеиновите терапии създават опасения за безопасността и ефикасността. Индукция на клетъчен отговор Индукция на хуморален отговор ADA Последствия от ADA: Няма ефект Отсъствие или ниска ефикасност Неутрализация на ендогенните протеини Общ имунологичен ефект Schellekens H; 2002, Nature Reviwes Drugs discovery, vol: 1: 457-462 scheaverbeke, T et al, Rheumatology (Oxford). 2016 февруари; 55 (2): 210-20 S. Porter Имунен отговор на човека към рекомбинантни човешки протеини J Pharm Sci, 90 (2001), стр. 1-11 Medline Е. Корен, Л.А. Цукерман, А.Р. Mire-Sluis Имунни отговори на терапевтични протеини при хора - клинично значение, оценка и прогнозиране Curr Pharm Biotechnol, 3 (2002), pp. 349-360 Medline

Развитието на имуногенността отговаря на различни фактори, свързани с продукта: Структура на протеина Производствен процес Примеси Протеини или замърсители на клетката гостоприемник Образуване на агрегати Денатурирани протеини Свързани със заболяването: Основно заболяване Тежест на заболяването (степен на възпаление) Имуногенност Биофармацевтици Свързани с пациента: Имунен статус Концентрация на серумен албумин Индекс на телесна маса Лечение, свързано: Режим на дозиране: Дозировка, честота и продължителност Повторното приложение е по-имуногенно от единична доза. Имуногенността се увеличава с по-често дозиране и по-продължително лечение. Съпътстващи лекарства Съпътстващите имуносупресори могат да намалят нивата на имуногенност (напр. Разработване на антитела срещу лекарства). Schellekens H. Nat Rev Drug Discov 2002; 1: 457-462

Имуногенност в биологичните продукти Това е аспект на безопасността/ефикасността за всички биотехнологични продукти. Тя е пряко свързана с качеството на продукта и факторите, свързани с приемащия. Няма аналитичен, in vitro или анализ на животински модел за прогнозиране на клинична имуногенност. Фармакологичната бдителност след разрешаване се изисква като част от глобална програма за управление на риска.

Оценка на имуногенността Продължителност на приложението на продукта Обикновено най-малко дванадесет месеца за хронично прилагани биофармацевтици. Оценката включва: Фиксиране на антитела Неутрализиращи антитела Тестове за имуногенност, които трябва да се извършат Достатъчно чувствителни, дори ако лекарството присъства. Постмаркетинговата оценка често се изисква за откриване на редки събития, свързани с имуногенността. Проект на насоки на FDA Научни съображения за демонстриране на биоподобност на референтен протеинов продукт (февруари 2012 г.) Ръководство на САЩ; EMA: Насоки на CHMP за подобни биологични лекарствени продукти, съдържащи протеини, получени от биотехнологии като активно вещество: неклинични и клинични проблеми (22 февруари 2006 г.); 3. EMA: Насоки на CHMP за подобни биологични лекарствени продукти, съдържащи моноклонални антитела, неклинични и клинични проблеми (30 май 2012 г.) EMA: Насоки на CHMP за оценка на имуногенността на моноклонални антитела, предназначени за клинична употреба In vivo (24 май 2012 г.)

Ограничения на оценката Данните зависят от чувствителността и специфичността на анализа. Липсата на международни стандарти за тестове и референции. BS продуктът и BPR продуктът трябва да се оценяват в един и същ анализ със същия серум на пациента, когато е възможно. Липсата на достатъчно и последователни описания на свързаните с ADAb събития може да доведе до объркване или лошо управление 1Jan EM et al. Нова биотехнология 2009; 25 (5): 280-286 2. http: //www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM192750.pdf 2.http: //www.ema.europa.eu/docs /en_GB/document_library/Sci Scientific_guideline/2009/09/WC500003947.pdf 4. Rafiq Islam; Биоанализ (2014) 6 (3), 349 356

Анти TNF: антитела и слети протеини

Полезно е да се дозират антитела в клиничната практика за терапевтично вземане на решения?

Ревматология, том 55, брой 2, 1 февруари 2016 г., страници 210 220,

Въпреки че развитието на ADAbs към Adalimumab е по-често, отколкото при Etanercept, има само малка разлика в степента на поддържане при пациенти с RA. Само 42% от резистентните на IFX пациенти са имали ADAb; което предполага, че други фактори играят важна роля за развитието на терапевтична резистентност.

Имуногенността вероятно НЕ е единствената причина за загуба на ефикасност на Biologics Серумната концентрация на лекарството може да бъде най-полезният тест при НЕ реагиращи: - Адекватна концентрация, преминаване към друг клас биологичен агент - Ниска концентрация, резултатът е показателен за недостатъчна доза, или формиране на ADA

TDM (Терапевтичен мониторинг на лекарства) Не реагира на antitnf Концентрация и измерване на лекарството ADAb Суб-оптимална доза ADAb - Суб-оптимална доза ADAb + Оптимална доза ADAb + Оптимална доза ADAb - Увеличение на дозата или честота Превключване за друг анти TNF превключвател за друг механизъм на действие

Антитела срещу лекарства срещу тумор некротизиращи фактори, неутрализиращи агенти при хронични възпалителни заболявания: реален проблем, клинична перспектива; коментар на статията от Vincent et al. Alfons A den Broeder, Aatke van der Maas, Bart J F van den Bemt Катедра по ревматология, Sint Maartenskliniek, Nijmegen, Холандският департамент по фармация, Sint Maartenskliniek, Nijmegen, Холандия FoAnn Rheum Dis. 2013 юли; 72 (7): e14. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203648. Epub 2013 12 април.

«Заключението, че измерването на нивата на ADAs трябва да се използва за вземане на клинични решения при пациенти с възпалителни заболявания, които не се повлияват от биологично лечение, за да се спестят разходи, да се предотвратят нежелани събития и да се подобри активността на заболяването, включително предложения алгоритъм, изглежда грешен и засега недостатъчно подкрепена с доказателства . »

TDM (Терапевтичен мониторинг на лекарствата няма доказана стойност при биологично лечение Не реагира на антитнф Концентрация на лекарството и измерване ADAb Суб-оптимална доза ADAb - Суб-оптимална доза ADAb + Оптимална доза ADAb + Оптимална доза ADAb - Увеличаване на дозата или честотата Превключване от друг анти TNF превключвател за друг механизъм на действие

Заключения При вторична недостатъчност ADA + прогнозират добър отговор на втори анти-tnf Адекватните концентрации на лекарството в долината по устойчив начин са свързани с по-малък брой рецидиви по време на лечението Vande Casteele N, Ferrante M, van Assche G, Ballet V, Compernolle G, van SteenK, et al. Най-ниските концентрации на инфликсимаб ръководят дозировката при пациенти с възпалителни заболявания на червата. Гастроентерология. 2015; 148: 1320 9 Cornillie F, Hanauer SB, Diamond RH, Wang J, Tang KL, Xu Z, et al. Постиндукционният минимум на нивото на инфликсимаб и намаляването на нивото на С-реактивен протеин се свързват с траен траен отговор на инфликсимаб: Ретроспективен анализ на проучването ACCENT I. Червата. 2014; 63: 1721 7. Plasencia C, Pascual-Salcedo D, García-Carazo S, Lojo L, Nu no L, Villalba Aet al. Имуногенността към първата анти-tnf терапия определя резултата от преминаването към втора анти- tnf терапия при пациенти със спондилоартрит. ArthritisRes Ther. 2013; 15: R79R797. J.M. García Ruiz de Morales et al./Med Clin (Barc). 2016; 147 (9): 410 416

Заключения Има пациенти без отговор с високи нива на лекарства: Неотговорът на анти-tnf е свързан с други фармакодинамични механизми и съществуването на патогенни пътища, различни от TNF. Само 20% от вторичните повреди се дължат на образуването на ADAb. Повечето остри инфузионни реакции се дължат на скоростта на инфузия, а не на ADAb J.M. García Ruiz de Morales et al./Med Clin (Barc). 2016; 147 (9): 410 416 O Meara S, Nanda KS, Moss AC. Антитела към инфликсимаб и риск от инфузионни реакции при пациенти с възпалително чревно заболяване: Систематичен преглед и мета-анализ. Inflamm Bow Dis. 2014; 4: 1 6

J.M. García Ruiz de Morales et al./Med Clin (Barc). 2016; 147 (9): 410 416 Има пациенти, които реагират добре на лечение, показващо по-ниски нива на лекарства

Kay J, et al. Ann Rheum Dis 2017; 0: 1 10. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211937

Полезно е да се дозират антитела в клиничната практика за терапевтично вземане на решения?

Определение на имуногенността Биологични антитела срещу лекарството (ADA) и имуногенността Последни мисли

Имуногенността е окончателното обяснение за загубата на ефикасност на биологичните агенти?

Броят на отговорилите и неотговорилите е сходен и ADAb срещу ETN не е открит при нито едно от изпитванията.

Цели: Да се ​​оцени честотата на анти-лекарствени антитела (ADAb) при пациенти с RA, лекувани с ETN, ADL или IFX. Определете връзката на ADAb с концентрацията, ефикасността и резултатите, съобщени от пациента. Многонационално проучване, напречно сечение NCT 01981473