1 Радиоонколог от Националния институт по медицински науки и хранене "Салвадор Зубиран"

индуцирана

2 Радио-онколог, лекар от Националния институт по рака

3 Радио-онколог в Hospital oncología, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.

4 Хематолог/онколог на Националния институт по медицински науки и хранене Салвадор Зубиран

5 Хематолог от Националния институт по рака

Обобщение

Анемията е често откритие при пациенти с рак, което има отрицателно въздействие върху качеството на живот поради повишените нива на умора. Това състояние може да бъде причинено от самия онкологичен процес, използването на химиотерапия или и двете. Съобщава се, че лечението на анемия чрез увеличаване на нивата на хемоглобина може да доведе до подобряване на физическото, емоционалното и общото благосъстояние.

Както при всички лекарства, клиничният опит дава по-добро разбиране на ползите и рисковете от тяхната употреба. Това е особено вярно в контекста на пациенти с анемичен рак, при които експериментални проучвания пораждат опасения относно риска от прогресия на тумора и оцеляването на пациентите. Тази статия анализира еволюцията на еритропоетичните агенти при лечението на анемия, предизвикана от химиотерапия при пациенти с рак.

Ключови думи

анемия, химиотерапия, рак, еритропоетин.

Резюме

Анемията е често откритие при пациенти с рак, което има отрицателно въздействие върху качеството на живот поради повишените нива на умора. Това състояние може да бъде причинено от самия онкологичен процес, използването на химиотерапия или и двете. Съобщава се, че лечението на анемия чрез увеличаване на нивата на хемоглобина може да доведе до подобряване на физическото, емоционалното и общото благосъстояние. Както при всички лекарства, клиничният опит дава по-добро разбиране на ползите и рисковете от тяхната употреба. Това е особено вярно в контекста на пациенти с анемичен рак, при които експериментални проучвания пораждат опасения относно риска от прогресия на тумора и оцеляването на пациентите. Тази статия анализира еволюцията на еритропоетичните агенти при лечението на анемия, предизвикана от химиотерапия при пациенти с рак.

Ключови думи

анемия, химиотерапия, рак, еритропоетин.

Въведение

Анемията е често срещано откритие при пациенти с рак, което има отрицателно въздействие върху качеството на живот [1] поради повишените нива на умора [2]. Това откритие може да бъде причинено от самия онкологичен процес, използването на химиотерапия или и двете. Европейското проучване за анемия, свързана с рак, съобщава, че до 50,5% от пациентите с рак, получаващи химиотерапия, развиват анемия [3]. Този процент се повишава до 90% според използваната дефиниция за анемия [4]. Съобщава се, че лечението на анемия чрез повишаване нивата на хемоглобина (Hb) може да доведе до подобряване на физическото, емоционалното и общото благосъстояние [5]. Друго канадско проучване установи, че честотата на индуцирана от рак анемия е до 42% при пациенти с Hb Hb 3,0 точки, FACT-G> 4,0 точки и общ FACT анализ> 7 точки [32]. Едно от силните проучвания за подобряване на качеството на живот с използване на ESA [29] включва 375 пациенти със среден Hb от 3 точки на субскалата FACT след 16 седмично лечение с AD. По същия начин Esquerdo et al. [45] съобщават, че подобряването на скалата за умора FACT е клинично важно след средно 16,8 седмици лечение с DA.

Предотвратяване на анемия, предизвикана от химиотерапия

Някои проучвания са изследвали използването на ESA за предотвратяване на CIA при пациенти с рак на гърдата с противоречиви резултати. Рандомизираното проучване PREPAE фаза III (n = 733) [46] и рандомизираното двойно-сляпо проучване BEST [47] съобщават за по-лош резултат при пациенти, лекувани с ESA. За разлика от това, друго проучване с 1234 пациенти е неубедително [48]. Всички тези проучвания използват ESA без одобрените индикации за тяхната употреба и поради по-кратката преживяемост се наблюдава намаляване на броя на изследователските разследвания. Наскоро преглед на литературата не откри публикации за употребата на DA при лечение на индуцирана от рак анемия или за профилактика на анемия.

Безопасност при използването на ESA при анемия, предизвикана от химиотерапия

Въпреки приемливия профил на безопасност, докладван в литературата, други проучвания, съчетаващи химиотерапия, лъчева терапия и индуцирана от рак анемия, предполагат, че ESA като група са свързани с по-нисък контрол на заболяването и намалена преживяемост. Определени рискови фактори са свързани с употребата на ESA.

ESA и венозна тромбоемболия

Тромбоемболизмът е известен риск, свързан с употребата на ESA и повишеният риск от това явление след лечение с AD (n = 2122, HR 1,57 95% CI 1,10-2,26) [49] е подобен на този, докладван при останалата част от ЕЕО в общ. При голям метаанализ до 7,5% от пациентите, получаващи ЕСК, са имали венозна тромбоемболия, за разлика от 4,9% от контролите (при стандартно лечение или плацебо), което дава относителен риск от 1,57 (95% CI 1,31 -1,87) [50].

Повишени целеви нива на хемоглобин

Предупреждението относно особено високи целеви нива на Hb (14-15,5g/dl) идва от проучване с пациенти, получаващи лъчева терапия само за тумори на главата и шията [51, 52]. За разлика от това, при продължителна проследяваща субанализа на пациенти с рак на белия дроб и лимфопролиферативни новообразувания, лекувани с химиотерапия и DA [53], високите нива на Hb (> 15 g/dl при мъжете и> 14 g/dl при жените) не са свързани до статистически значима разлика в общата преживяемост между AD и контролните групи. Други рандомизирани проучвания [54-56], насочени към нивата на Hb от 13-14gr/dl, съобщават, че AD се понася добре и няма отрицателни ефекти върху крайния резултат. Настоящите насоки все още препоръчват повишено внимание и предлагат определяне на Hb от 12gr/dl (Европейски съюз) [42, 57, 58] или изчакване на по-ниското максимално ниво, необходимо за избягване на кръвопреливане (EUA) [59].

Влияние на aee върху оцеляването, регионалния лококонтрол и прогресията на тумора

Загрижеността, че ESA насърчават прогресията на тумора и влошават преживяемостта, също идва от предклинични данни [60-62]. Добре известно е, че туморните клетки експресират функционални еритропоетинови рецептори, което води до хипотезата, че ESA могат директно да стимулират растежа на тумора [63]. Въпреки това, много от тези проучвания са неубедителни поради използването на неспецифични антитела срещу еритропоетин рецептор и липсата на отрицателни и положителни контроли за откриване на фалшиви положителни резултати при функционални анализи. За разлика от това, проучвания с по-специфични и чувствителни методи, които включват контроли за откриване на фалшиви положителни резултати, показват, че еритропоетиновият рецептор не присъства в туморните клетки и тъканите или се изразява на по-ниско ниво в сравнение с прогениторните клетки, без да се намери функционален отговор. администриране на EEE [64, 65].

Няколко рецензии и мета-анализи, които включват клинични проучвания с хетерогенни популации, изясниха ефекта на ESA върху оцеляването на пациенти с рак. Някои съобщават за отрицателни ефекти; анализ на 52 рандомизирани проучвания [22] и мета-анализ на 53 рандомизирани проучвания [30] стигнаха до заключението, че ESA влошават преживяемостта при всички пациенти с рак. Въпреки това, в този мета-анализ повишеният риск, докладван за пациенти, получаващи едновременна химиотерапия, не е статистически значим [30]. Други проучвания не са установили отрицателно въздействие върху оцеляването. При мета-анализ на контролирани проучвания, използващи ESA [66], няма ефект от тези лекарства върху оцеляването или прогресирането на заболяването. Друг мета-анализ на пациенти с рак на белите дробове, които са били подложени на химиотерапия, използването на ESA не е довело до увеличаване на смъртността или прогресирането на заболяването [67].

Одобрени показания за употребата на aee при пациенти с рак

Показания в Канада

ESA са одобрени от здравните системи в Канада за лечение на ЦРУ въз основа на проучвания, които показват намаляване на необходимостта от кръвопреливане при пациенти с напреднали или метастатични новообразувания и немиелоидни новообразувания с уговорката, че в момента текат клинични изпитвания за да се определи дали ESA увеличават смъртността или намаляват преживяемостта без рецидиви [25,26]. ESA не са показани при пациенти, получаващи хормонални агенти, целеви терапии или лъчева терапия, дори ако не получават съпътстваща миелосупресивна химиотерапия. Канадските здравни системи издават това предупреждение при пациенти с продължителна продължителност на живота и риск-полза трябва да се има предвид при участието на пациента [25, 26].

Лечението с тези средства не трябва да започва с изходни нива на хемоглобина> 10 g/dl и тези средства трябва да се използват до достигане на минималната доза, от която трябва да се избягва кръвопреливане. Нивата на хемоглобина трябва да се поддържат в диапазона 10-12gr/dl и трябва да се избягва тези нива да се повишават над 10gr/dl за период от по-малко от две седмици. След края на химиотерапията ЕСА трябва да бъдат преустановени.

Показания в Европа

В Европа ESA са показани за лечение на CIA при пациенти с хемоглобин 14g/dl, химиотерапия с нива 12-14g/dl или химиотерапия или лъчетерапия с таргет хемоглобин 12g/dl [69-71].

Показания в САЩ

Показанията на FDA (Food and Drug Administration) са по-строги от канадските и споменават, че ESA не трябва да се използват за пациенти, получаващи химиотерапия с лечебно намерение. FDA уточнява, че преди прилагането на тези лекарства трябва да се предостави ясно и подробно обяснение на пациентите относно рисковете и ползите от употребата на тези лекарства и че медицинските специалисти трябва да участват в програмата APPRISE (Assistance Providers and Cancer). Информация за риска за безопасното използване на ЕМВ) на информация за пациентите [72].

Публикувани насоки относно употребата на aee при пациенти с рак

Насоките на NCCN (Национална всеобхватна онкологична мрежа) подкрепят използването на ESA. Те особено препоръчват практиката на кръвопреливане, а не ESA при пациенти, подложени на потенциално лечебно лечение [73]. За пациенти, получаващи химиотерапия с нелечебно намерение, ESA могат да бъдат разгледани съгласно указанията на FDA и при предписани дози. Актуализираните насоки на Обществото по хематология/Американското общество по клинична онкология (ASH - ASCO) препоръчват използването на ESA за пациенти с CIA, които имат Hb 10gr/dl, не трябва да бъде праг за започване на лечение с ESA и те трябва да се избягват при пациенти, които не получават химиотерапия. Насоките на EORTC (Европейска организация за изследване и лечение на рака) са публикувани през 2008 г. и не отчитат препоръките на FDA и EMA (Европейска агенция по медицина).

Проучвания, извършени след промени, направени в насоките за управление

В Европейския съюз са проведени наблюдателни проучвания, за да се анализира спазването на насоките за управление по отношение на нивата на хемоглобина и да се наблюдават изискванията за кръвопреливане [74-77]. В проучването APRIORI [75] DA е прилаган при 86,3% от пациентите при ниво от 13gr/dl.

Завършеност

Преди повече от 19 години ESA се предлагат на пазара, за да отговорят на нуждите на пациенти с анемия, предизвикана от химиотерапия. Десетилетие по-късно е разработено второ поколение дълготрайно EEE, като DA е едно от най-модерните EEE.