- Въведение
Ще коментираме нова фармакологична група, известна в световен мащаб като подобрители на инкретина или също "инкретини". Как работят инкретините:
Приемът задейства секрецията на множество стомашно-чревни хормони, които участват в регулирането на чревната подвижност, секрецията на стомашна киселина и панкреатичните ензими, свиването на жлъчния мехур и усвояването на хранителните вещества.
Тези стомашно-чревни хормони също улесняват усвояването на глюкозата чрез стимулиране на секрецията на инсулин от ендокринния панкреас.
Наблюдението, че когато храната се поглъща през устата, ефектът от потенцирането на инсулиновата секреция е по-голям, отколкото когато се прилага интравенозно, доведе до появата на така наречения "инкретинов ефект".
Идентифицирани са два различни инкретина, GIP (глюкозозависим инсулинотропикполипептид) и GLP-1 (глюкагон-подобен пептид-1).
GIP се синтезира в K клетки на дванадесетопръстника и йеюнума, докато GLP-1 се синтезира в L клетки в дисталния илеум и дебелото черво.
Нивата на GIP и GLP-1 се увеличават бързо след поглъщане, но техните активни нива намаляват много бързо поради ензимното инактивиране, извършено от ензима DPP-4 (дипептидил пептидаза-4).
Ефектите на двата инкретина са показани в Таблица 2. Тяхното действие се осъществява чрез стимулиране на рецептори, експресирани на нивото на бета клетки в случай на GIP или в алфа и бета клетки за GLP-1. Активирането на тези рецептори предизвиква бързо повишаване на c-AMP на вътреклетъчно ниво и на второ място екзоцитоза на инсулин в зависимост от гликемичното ниво. GLP-1 също инхибира секрецията на алфа клетъчен глюкагон, изпразването на стомаха и увеличава чувството за ситост. Ефектите върху секрецията на глюкагон, както тези върху инсулина, са зависими от глюкозата, което по принцип предотвратява появата на хипогликемия.
При нормални индивиди и двата инкретина са отговорни за стимулирането на секрецията на инсулин след поглъщане и ефектът им изчезва поради ензимно инактивиране за няколко минути.
- Промени в диабета
Докато при здрави индивиди, които поглъщат перорална глюкоза, възниква важен медииран от инкретин медииран секреторен отговор, това не е така при пациенти с диабет, при които „инкретиновият ефект“ е значително намален или премахнат.
Освен това само GLP-1 запазва способността да предизвиква инсулинотропни ефекти при пациенти с диабет, докато GIP е неактивен. Тъй като GLP-1 запазва способността си да функционира непокътнат, терапевтичните усилия са насочени към разработване на агонисти или подобрители на GLP-1. GLP-1 агонисти.
Екзенатид
Екзенатидът е мощен агонист на GLP-1 рецептор и е разработен за лечение на диабет тип 2. Неговият ефект продължава 4-6 часа след подкожно инжектиране.
Прилага се подкожно 2 пъти на ден и намалява концентрациите на HbA1c с около 0,8-1%, което води до умерена загуба на тегло (4-5 kg). Най-честият му неблагоприятен ефект са стомашно-чревни ефекти (гадене, повръщане или диария).
Той е сравнен с инсулин гларжин при пациенти, приемащи перорални лекарства, които не отговарят на контролните критерии. Намалението на кръвната захар на гладно е по-голямо при гларгин, но не и нивата на кръвната захар след хранене, които са по-големи при екзенатид.
И двете намаляха HbA1c с около 1,1%. Не са открити разлики в скоростта на хипогликемия, въпреки че нощната хипогликемия е по-рядка при екзенатид и дневна хипогликемия по-рядко при гларгин.
Стомашно-чревните ефекти са по-чести при екзенатид и процентът на отпадане също е по-висок при екзенатид.
Лираглутид
Лираглутидът е частично устойчив на DPP-4 GLP-1 аналог. Неговите ефекти се запазват в продължение на 10 до 14 часа след подкожно приложение и може да се прилага само веднъж на ден. Намалява HbA1c до 1,75 процента, без да се увеличава теглото. Най-честите му неблагоприятни ефекти са стомашно-чревни.
Има и аналози на инкретините, които продължават една седмица, като дулаглутид.
- DPP-4 инхибитори
Наблюдението, че GLP-1 бързо се разгражда от ензима DPP-4, доведе до изследване на вещества, които инхибират споменатия ензим, за да се предотврати бързото разграждане на GLP-1 след поглъщане.
По този начин разработването на такива вещества открива инхибитори, които симулират стимулацията на GLP-1 рецепторите, произвеждайки стимулация на секрецията на инсулин и инхибирайки секрецията на глюкагон и запазвайки бета клетъчната маса.
Напротив, те не са променили изпразването на стомаха или загубата на тегло.
Вилдаглиптин и Ситаглиптин
След доза от 100 mg/ден, нивата на кръвната захар на гладно и след хранене намаляват след лечението. Имаше потискане на секрецията на глюкагон, както и стимулиране на глюкозозависимата секреция на инсулин.
В клинични проучвания връзката с метформин (неговата основна клинична индикация) води до подобрения с около 0,8% от HbA1c.
Страничните ефекти и при двете лекарства са много редки. И двете се прилагат перорално, със или без храна в дози от 100 mg на ден. Неговите противопоказания са умерено-тежка бъбречна недостатъчност и свръхчувствителност към някой от компонентите.
В експериментални проучвания се предполага, че инкретиновите миметици и инхибиторите на DPP-4 имат ефект върху апоптозата на бета клетките, забавяйки нейното разрушаване и следователно запазвайки функцията на панкреаса.
Физиологичните ефекти, които се постигат с инхибиторите на DPP-4, подчертават, от една страна, увеличаването на глюкозозависимата секреция на инсулин и от друга страна намаляването на производството на глюкагон.
Следователно има увеличение на усвояването на глюкоза от периферните тъкани и намаляване на производството на чернодробна глюкоза, което в крайна сметка обуславя намаляването на глюкозата на гладно и постпрандиалната глюкоза.
Терапията с инкретин предлага алтернатива на наличните в момента хипогликемични лекарства за диабет тип 2 с умерена ефикасност и благоприятен профил на тегло.
Ключови думи: инкретинов ефект, инкретин и глюкагон, инкретин и бета клетки, GLP-1 и GIP, DPP-4 ензимни инхибитори, инкретин разграждане, инкретинови аналози, инкретинови аналози със седмичен ефект