Според някои оценки близо една трета от смъртните случаи от рак могат да се отдадат на синдром на пропиляване, известен като кахексия, който може да бъде опустошителен както за пациентите, така и за техните семейства. Характеризираща се с тревожна загуба на скелетна мускулна маса и често придружена от значителна загуба на тегло, кахексията е форма на метаболитен бунт, при който тялото много усърдно разгражда скелетните мускули и мастната тъкан, в която се съхраняват мазнините. Пациентите с кахексия често са толкова крехки и слаби, че ходенето може да се превърне в херкулесова задача.

национален

Кахексията се среща при много видове рак, обикновено в напреднал стадий на заболяването. Много често се среща при подмножество злокачествени тумори, главно при рак на панкреаса и рак на стомаха, но също така и при рак на белия дроб, рак на хранопровода, рак на главата и шията и колоректален рак.

Какво е ракова кахексия?

Международната консенсусна декларация относно дефиницията и класификацията на раковата кахексия, публикувана през май 2011 г. в онкологията Lancet, установява следните критерии за диагностициране на кахексия при пациенти с рак:

  • Загуба на тегло с повече от 5% през последните 6 месеца, или
  • ИТМ под 20 и всяка степен на загуба на тегло над 2%;
  • Индекс на скелетната мускулатура в крайниците, показващ саркопения (друг синдром на загуба) и загуба на тегло над 2%.

Етапите на ракова кахексия, дефинирани колективно от панела, са:

  • Прекахексия: загуба на тегло под 5% с други симптоми като намален глюкозен толеранс или анорексия.
  • Кахексия: загуба на тегло над 5% с други симптоми и нарушения, които отговарят на диагностичните критерии за кахексия.
  • Устойчива на лечение кахексия: пациенти с кахексия, които вече не реагират на лечение на рак, имат ниско функционално ниво и продължителност на живота по-малко от 3 месеца.

Въпреки въздействието на кахексията върху смъртността и сериозните доказателства, че тя възпрепятства отговорите на леченията и способността на пациента да понася лечението, изследователи, изучаващи прогресивна мускулна атрофия, заявяват, че този синдром не е получил дължимата грижа. Няма ефективни терапии, които да предотвратят или възпрепятстват развитието му. По-доброто хранене често не помага дори на пациенти, които могат да се хранят (потискането на апетита или анорексията е често срещан симптом на кахексия).

През последните години обаче изследователите започнаха да разбират по-добре биологията на свързаната с рака кахексия. Резултатите от няколко проучвания сочат към прилагането на потенциално силни терапевтични методи. В този смисъл вече са проведени или се извършват поредица от клинични проучвания на лекарства във фазата на клиничното изследване и други лекарства, одобрени за други употреби.

„Страхотно е да видим, че на преден план излизат различни изследователски усилия и да видим напредъка в клиничните изпитвания в тази област“, ​​каза д-р Амина Джай, медицински онколог от Всеобхватния център за ракови заболявания в клиниката Майо.

„Важно е онколозите да са наясно с тези изследвания и да дадат възможност на пациентите си да участват в тях“, каза д-р Ятой, който е член на международна група от лекари и изследователи, публикувал изявление по-рано тази година. дефинират по-точно свързаната с рака кахексия. Публикацията включва и система за предварителна класификация на заболяването, която в някои отношения е подобна на системата за стадиране, използвана за тумори. (Вижте полето по-горе).

Кахексията не се ограничава до рак. Често се наблюдава при хора със СПИН и хронични форми на чернодробни заболявания и сърдечна недостатъчност, наред с други заболявания, както и при хора, които са претърпели обширни изгаряния и травми, каза д-р Алфред Голдбърг от Медицинския факултет на Харвардския университет, чиито изследвания за прогресивна мускулна атрофия и разграждане на протеини доведе до формулирането на противораковото лекарство бортезомиб (Velcade). С толкова много възможни клинични приложения, д-р Голдбърг каза, "ние имаме огромна терапевтична възможност.".

Защо и как възниква кахексия

Декларацията за консенсус е добро начало, според друг съавтор, д-р Мелар Дейвис от Кливландския център за борба с рака. Въпреки това изследователите трябва да се задълбочат в това как се появява кахексията при пациенти с рак, добави д-р Дейвис и ефекта, който те оказват върху тяхното развитие от хранене и физическа активност до фактори, специфични за заболяването, като намаляването на нивата на тетостерон, причинено от терапия на рак или опиоиди, давани за лечение на болка.

Очевидно има множество фактори, които влияят върху появата и прогресирането на кахексията, обясни д-р Голдбърг. Той вярва, че първоначално кахексията е „отговор на тялото, което се е развило за борба с гладуването, нараняванията или болестите“, каза той. По време на този отговор тялото се опитва да получи допълнителна енергия от съхранената в мускулите под формата на аминокиселини, за да я превърне в глюкоза и по този начин да поддържа мозъка да функционира. Проблемът, добави той, "е, че не можем да предотвратим този отговор на рак, дори когато даваме на пациента основни хранителни вещества".

Според много изследвания възпалението изглежда "обединяваща тема за кахексията при много заболявания, включително рак", каза д-р Тереза ​​Цимерс от Центъра за рак на Джеферсън Кимел във Филаделфия.

„Представяме ни огромна терапевтична възможност“.

Отчасти възпалението се причинява от имунния отговор на организма към тумора, което води до производството на стимулиращи възпалението цитокини, обясни д-р Константин Салников от Отдела по биология на рака на NCI. Въпреки че тези цитокини помагат за унищожаването на туморни клетки, изглежда някои отклоняват метаболизма на тялото към катаболизъм, т.е. разграждането на мазнините и протеините в мускулите.

По-специално високите нива на няколко цитокини са тясно свързани с кахексия и смъртност при пациенти с рак. Например, в проучвания на модели на мишки, спонсорирани от NCI, д-р Цимерс показа, че повишените нива на цитокина IL-6 могат да причинят кахексия. Тя и други са започнали да изясняват някои от възможните механизми, чрез които IL-6 може да направи това.

Търси лечение

Въпреки че биологията, лежаща в основата на свързаната с рака кахексия, не е напълно разбрана, има няколко възможни терапии, които проникват в първоначалните изследвания върху хора.

Със сигурност ще са необходими повече от едно лекарство за успешна борба с кахексията, особено ако е в напреднал стадий, каза д-р Барбара Спалхолц, която също е в Отдела по биология на рака. „Може да се наложи да изпробваме различни варианти, в зависимост от вида на рака и други фактори“, каза той.

Лекарството, което изглежда е водещо, е селективният модулатор на андрогенни рецептори GTx-024 (Ostarine), формулиран от Мемфис, базираната в Тенеси компания GTx Inc. През август GTx стартира две клинични проучвания фаза III на изследваното лекарство POWER1 и POWER2 за профилактика или лечение на кахексия при пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб.

Все по-често изследователите и фармацевтичните и биотехнологични компании насочват вниманието си към лекарства, които действат върху различни членове на семейство регулатори на растежа, които изглежда оказват огромно влияние върху мускулния растеж, по-специално протеините активин и миостатин. Основната функция на миостатина е да действа като спирачка за мускулния растеж. Козите, мишките, кучетата и кравите с мутации в гена, който произвежда миостатин, са прекалено мускулести. В клиничен случай, публикуван през 2004 г., беше установено, че германско момче, което „изглеждаше изключително мускулесто при раждане, с изпъкнали мускули в бедрата и ръцете“, има генетична мутация в гена на миостатина.

Две проучвания с модели на мишки, публикувани миналата година, едното, ръководено от д-р Цимерс, а другото от д-р HQ Han в биотехнологичната компания Amgen, съдържат сериозни доказателства, че блокирането на активността на миостатин и активин може да има значителен ефект върху кахексията. И двете проучвания използват различни версии на изследвано лекарство, геноманипулирана форма на клетъчен рецептор за миостатин и активин, наречена ActRIIB, която примамва и премахва тези протеини от кръвоносната система.

Проучването на д-р Цимер показва, че лекарството може потенциално да обърне кахексията при миши модел на рак на дебелото черво. Използвайки подобен модел на мишка, д-р Хан и неговите колеги показаха, че лечението не само обърна кахексията, но позволи на мишките да живеят много по-дълго от нелекуваните мишки, дори когато техните тумори продължиха да растат. Тази констатация е описана като „необикновена“ от д-р Голдбърг, съавтор на изследването. Това проучване е и първото, което показва, че чрез въздействие върху миостатин и активин, загубата на сърдечен мускул, причинена от кахексия, може да бъде обърната.

Нагоре задача

Въпреки обещаващите резултати, получени при мишки, все още има въпроси, на които трябва да се отговори и предизвикателства, които трябва да се преодолеят, каза д-р Se-Jin Lee от университета "Джон Хопкинс", който откри миостатина и участва във формулирането на първата форма на лекарството ActRIIB. 2005 г., в сътрудничество с учени от фармацевтичната компания Wyeth, която сега е част от Pfizer.

"Едно от най-информативните проучвания би било да се вземат проби от мускулите на пациенти, които изпитват мускулна атрофия, за да се определи дали пътят, регулиран от активин и миостатин, е активиран", каза д-р Лий.

Лекарството ActRIIB вероятно трябва да бъде предефинирано за използване при хора, добави той, тъй като се свързва с други протеини в допълнение към миостатина и активина (една от причините да е толкова мощен при мишките), което може да доведе до странични ефекти. Неочаквани и нежелани.

„Ако успеем да идентифицираме начин за спиране на кахексията по-рано, всъщност може да успеем да избегнем широко разпространените ефекти на кахексията и да подобрим способността на пациента да издържи терапията.“.

Поне една компания, базираната в Масачузетс Acceleron, има лекарство ActRIIB, насочено към две проучвания при хора от фаза II за лечение на форма на мускулна дистрофия. Изследванията са прекратени в началото на годината поради проблеми с кървенето, свързани с лечението на пациентите. Представителите на Amgen не отговориха на запитвания за етапа на развитие на лекарството, използвано в предишни проучвания с модели на мишки.

„Красотата да действаш по този начин - каза д-р Лий - е, че въпреки че не играе причинителна роля (при мускулна атрофия), атакуването й може да има значителна клинична полза по отношение на запазването на масата. Мускулна.

Д-р Салников отбеляза, че действайки върху кахексията, това може да има непряк ефект върху тумора, като например премахване на молекулите, които те използват за генериране на енергия от раковите клетки, които се произвеждат при прекомерно разграждане на мускулите. Той има и други очаквания.

„Ако успеем да идентифицираме начин за прекъсване на кахексията по-рано, всъщност бихме могли да избегнем широко разпространените ефекти на кахексията и да подобрим способността на пациента да издържи терапията“, каза той.

  • Публикация: 1 ноември 2011 г.

Ако искате да копирате част от този текст, вижте Авторско право и използване на изображения и съдържание за инструкции за авторски права и разрешения. В случай на разрешено цифрово възпроизвеждане, моля, кредитирайте Националния институт по рака като негов създател и направете връзка към оригиналния продукт на NCI, като използвате оригиналното заглавие на продукта; например „Исках да разреша енигмата за кахексия при рак, публикувана първоначално от Националния институт по рака.“